干细胞外泌体——开拓肺炎“阳康”修复新思路

日本大阪大学和大阪府丰中市开展的一项新调查发现，大约有5%新冠感染者会经历1个月及以上的新冠后遗症。  

报道指出，当被问及他们的后遗症症状时，后遗症持续30天及以上的受访者们给出了很多不同答案。其中1.61%的人表示自己的日常活动存在困难，另外1.41%的人存在脱发的情况，还有1.28%的人持续咳嗽，0.95%的人发烧，0.75%的人嗅觉受损。 香港玛嘉烈医院传染病中心曾对首批出院病人进行了跟踪，结果发现有30%的康复者肺部功能受损两至三成。后遗症主要表现为步速较快时会气促，无法正常做运动，甚至不能做回以往的工作。 北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强指出，肺部严重感染会发展为肺纤维化，一部分重症患者治愈后会出现肺纤维，影响日常生活，发展到晚期只能肺移植。而且目前对于肺纤维化，还没有特效药，病情是不可逆转的。 后疫情时代的来临，要求我们每个人都是自己健康的第一责任人，随着即将到来的感染高峰期，我们真的还能将如今的新冠视作“普通流感”吗？如果被感染，我们到底该怎么保护自己的健康呢？

01新冠病毒感染导致肺部损伤巨大

从人们披露出的新冠感染后的进程来看，咳嗽是新冠发病后最长的症状。它的危害远不止破坏呼吸道那么简单，尤其对于老年人、慢性病患者，有很大可能伤害到肺部，越来越多的人感染新冠并查出白肺。

我们还了解到，许多从新冠中恢复的患者都尚未恢复到新冠前的基线水平，这些持续的影响被称为长新冠（LONG Covid，又称长期新冠后遗症）。 研究人员在一些从新冠中康复的患者中观察到持续的气流阻塞，造成肺部损伤。还可能出现另一种肺部疾病——肺扩张障碍，减少肺部的容积，进而减少肺部的吸入量。对于从新冠中康复的患者，特别是那些患有严重疾病的患者，以后可能发展为限制性肺部疾病。 新冠病毒感染导致的肺脏组织结构破坏，还可能进展为严重的呼吸窘迫综合征 (Acute respiratory distress syndrome，ARDS)并最终导致呼吸衰竭，此为各类病毒性重症肺炎患者死亡的最根本原因。 病理学研究显示，ARDS的发病机制主要是冠状病毒攻击肺泡细胞之后诱发的免疫反应；免疫细胞浸润导致肺泡血管内皮结构破坏，使血浆、血浆蛋白和血细胞涌入肺间质和肺泡腔，形成肺水肿；由于肺泡上皮组织被破坏，水肿液大量涌入肺泡内，导致肺泡弥散功能受限，无法行使正常呼吸功能； 同时，随着组织损伤的加剧，细胞进一步释放各类炎性因子形成所谓“细胞因子风暴(cytokine storm)”；最后彻底摧毁肺内大部分的肺泡和支气管呼吸结构，使得通气-血流比例严重失调，导致顽固的低氧血症以及最终患者的死亡。

02新力量——MSCs来源的外泌体

干细胞主要通过抑制免疫系统过度激活、控制肺部急性炎症反应、减少肺纤维化的发生以及促进内源性修复等机制来发挥作用，对于缓解呼吸窘迫症状、抑制肺部急性炎症进展将有积极效果。 目前已经有多个间充质干细胞治疗新冠肺炎相关的临床研究项目完成了登记注册。 除了通过静脉方式输注间充质干细胞作为新冠肺炎治疗手段外，间充质干细胞衍生的外泌体，同样可以发挥间充质干细胞的旁分泌作用，促进组织和器官的修复。相比于间充质干细胞本身，外泌体的适用面更广，能够到达人体内部更多的部位。而且能够避免间充质干细胞异源细胞存在的担忧。 2022年5月，有武汉、上海、北京三地学者共同发文，证实将干细胞外泌体以雾化形式吸入，能显著改善重症新冠肺炎患者的肺部损伤。  知名期刊《干细胞与治疗》上刊载了一篇内容，题为《Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study》。研究者将源自人异体脂肪间充质干细胞衍生的外泌体，以雾化吸入形式对7名重症新冠肺炎患者进行干预，初步研究结果显示参与者肺部损伤得到显著改善。

在2020年3月16日至2020年3月25日期间，有7名重症新冠肺炎患者（4男3女）入组并接受了间充质干细胞外泌体的气溶胶吸入。这7名患者在入院发病时都发烧，而且都有呼吸急促（7人中有5人）和咳嗽（7人中有5人）等症状。 在症状出现后的30天和54天，这7名患者吸入了雾化的外泌体，结果，他们都很好地耐受了雾化治疗，且所有患者肺部病变均有不同程度的消退，在7例患者中有4例较为明显。 外泌体是所有细胞产生的胞外小泡，携带核酸、蛋白质、脂质和代谢物，同时外泌体具有将miRNA递送到其他细胞的固有靶向能力，可作为细胞之间物质和信号通讯的途径，可以通过旁分泌或者内分泌的方式作用于组织或者细胞。

外泌体是干细胞领域的热门，被认为是干细胞应用的下一个风口。外泌体是囊泡的一种，它的存在就像是细胞之间的“快递小王子”，是细胞之间交流信息、交换物质的载体。 干细胞外泌体与干细胞具有相似的生物学性能，但更加安全稳定高效，具有更强而复杂的信号分子转运和调控能力，为无细胞移植治疗的情况下实现组织再生、组织修复提供了新策略、新方法。

03轻症、重症均有效，外泌体雾化安全可行

《Stem Cell Reviews and Reports》杂志（2022年影响因子6.692）发表了一项来自江苏省无锡第五人民医院（三甲医院、无锡市感染病专科联盟龙头单位、无锡市传染病和结核病质控中心）的临床研究，研究结果认为，脐带间充质干细胞来源的外泌体雾化治疗新冠肺炎安全可行。

图：MSCs分泌的外泌体的提取和鉴定

研究人员对7例新冠肺炎患者（2名重症、5名轻症）进行了间充质干细胞(MSCs)外泌体雾化治疗试验，并评估了主要的安全性和疗效结果。 一轻度患者前后影像变化：2020年4月3日，该患者第一次CT扫描显示左肺下叶外有孤立结节，4月4日，患者接受外泌体雾化治疗，4月10日，第二次CT检查显示左肺下叶结节密度明显降低，大小也缩小，4月21日，第三次CT检查，左下肺病灶完全吸收，从发现结节到完全吸收肺部病变所需的时间为18天。 相比之下，另一例患者（轻度病例，无雾化治疗）类似肺部病变的吸收时间为27天。

左：轻度病例，有雾化治疗；右：无外泌体雾化治疗的轻度病例

一重度患者前后影像变化：该患者从2020年2月27日开始接受外泌体雾化治疗，3月18日，患者的CT扫描显示双肺病变明显吸收，病变密度消退。4月1日，该患者肺部病灶完全吸收。 而未接受外泌体雾化治疗的重度患者，吸收肺病灶后仍然存在纤维脐带阴影。

左：重度患者，有外泌体雾化治疗；右：无外泌体雾化治疗的重度病例

04小结

雾化的MSCs来源的外泌体可以到达肺部的精细结构，如细支气管和肺泡，以直接将抗炎分子递送到它们的靶位。雾化吸入MSCs来源外泌体不会诱发急性过敏反应或继发性过敏反应，同时促进肺部病变的吸收，并减少轻度新冠肺炎患者的住院时间。 整个临床研究结果表明，不论是新冠病毒感染的重症患者，还是轻症患者，雾化吸入间充质干细胞来源外泌体都能够作为一种安全可行的新的方法用于治疗新冠病毒感染。最重要的是，如果在感染的早期阶段，就对患者进行雾化治疗MSC来源外泌体可能更有益。

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