创伤患者的四因素凝血酶原复合体

2023-07-26 10:13

PCC 的效用是创伤性凝血病治疗中遗留问题，PROCOAG 试验表明，由于血栓形成率增加，经验性 PCC 给药存在明显不利风险效益。

四因子凝血酶原复合物浓缩物 (PCC) 是维生素 K 依赖性凝血因子 II、VII、IX 和 X 的组合。根据 PCC 的类型，存在少量蛋白质 C、S、Z、普通肝素或抗凝血酶。PCC的主要适应症是快速逆转维生素K拮抗剂(VKA)的作用。除了逆转抗凝剂之外，PCC 还越来越多地用于纠正不同环境下出血患者的凝血障碍。

凝血酶原复合物浓缩物治疗创伤后凝血病

目前正在探索 PCC 在治疗创伤后持续凝血病中的应用，其目的是促进凝血酶的生成。PCC 作为基于凝血因子浓缩物的止血策略的一部分，其疗效的临床数据在欧洲的回顾性研究中显示出初步有希望的结果。这些研究比较粘弹性试验 (VET) 指导下PCC 和纤维蛋白原浓缩物给药与标准四因素凝血酶原 (FFP) 复苏。初步观察性研究发现，浓缩凝血因子策略可减少血液制品总消耗量和多器官衰竭。这些发现在一项针对患有 VET 精神错乱的创伤患者的单中心、开放标签随机对照试验中得到进一步证实。然而，只有少数患者接受PCC 治疗（RETIC 试验中为 16%），并且所有 PCC 患者还接受纤维蛋白原治疗。这些研究尚不清楚 PCC、纤维蛋白原或组合是否对观察到的益处贡献最大。在美国的观察性回顾性研究中，对于严重受伤的创伤患者，除了 FFP 之外还给予 PCC。使用倾向评分，作者发现总血液消耗量和死亡率降低，而血栓栓塞事件没有增加。PCC 组纠正凝血障碍的时间也更快。表1总结干预组中所有接受 PCC 治疗的患者的最新研究。这些发现导致我们在一项随机对照试验中对有大量输血风险的患者进行经验性 PCC 给药研究，我们将在下面讨论。

创伤后凝血酶原复合物浓缩物的最新证据

PROCOAG 试验于 2023 年 3 月发布，除了基于比例的大量输血方案（包括纤维蛋白原浓缩物）之外，还研究327 名有大量输血风险的创伤患者的 PCC 经验给药情况。研究发现，24 小时总血液制品消耗量没有显著减少，但报告分配到 PCC 组的患者发生更多血栓栓塞事件（PCC 组为 35%，安慰剂组为 24%；绝对差异，11% [95% 置信区间 (CI) 1–21%]；相对风险，1.48 [95% CI，1.04–2.10]；P = 0.03）。主要的批评之一是该研究药物与 FFP 联合使用，可能过度补偿出血中损失的凝血因子。然而，鉴于血浆和 PCC 也含有生理抗凝蛋白，因此对凝血酶生成的影响有限，并且血浆在创伤性出血中的感知益处与止血作用并不相关，这一论点的有效性有限。同样重要的是要承认 PROCOAG 试验研究一种类型的 PCC，结果可能不适用于其他 PCC。或者，不需要 PCC 的患者也可以包括在内，因为他们没有凝血酶生成缺陷。事实上，在创伤性出血中，患者最初会出现凝血酶生成爆发，随着时间推移，凝血酶会因凝血因子的消耗而耗尽。VET 可以潜在地检测凝血因子缺乏症；然而，使用 VET 指导 PCC 管理的理由仍未得到证实。用于触发 PCC 管理的 VET 阈值在文献中既没有标准化也没有达成共识。Innerhofer等人最初报告使用血栓弹力图凝血时间，使用高于正常值 1.5 倍的外在途径激活剂 (EXTEM CT) 作为阈值。EXTEM CT > 90 sec。一项前瞻性多中心研究将 EXTEM 5 分钟振幅 ≤ 40 mm 分类为比 EXTEM CT > 80 s 的阳性和阴性似然比较差的更好的预测因子，可识别凝血酶原时间 (PT) 比值 > 1.2 的患者。总而言之，这些差异表明触发 PCC 管理的截止时间是未知的。此外，EXTEM CT 延长也可以被视为纤溶激活的标志。根据这一概念，CT 延长与因子 V 水平降低有关（因子 V 优先被纤溶酶分解以及 D-二聚体对凝块形成的干扰。因此，在严重创伤后，通过 VET 指导 PCC 给药可能会产生误导，而且遗憾的是，传统的凝血研究在检测创伤诱发的凝血病的表型和内型方面灵敏度和特异性较差。

PROCOAG 试验增加我们对凝血病的了解吗？

当然，PCC 的效用是创伤性凝血病治疗中遗留问题，PROCOAG 试验表明，由于血栓形成率增加，经验性 PCC 给药存在明显不利风险效益。VET 指导的 PCC 管理的效用仍然存在不确定性，因为缺乏特定的触发因素阻碍 VET 在该适应症中的相关性。此外，即使即时检测确定PCC 的触发值，这些患者也面临血栓形成的风险。PROCOAG 试验进一步证实这一概念，因为事后分析表明，与 PT 比率低于 1.2 的患者相比，在患有创伤性凝血病（PT 比率 > 1.2）的患者中，出现更多的血栓栓塞事件。一种假设是 PCC 加剧凝血障碍患者凝血酶生成的激活，这妨碍了 PCC 给予凝血酶生成底物。

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