肿瘤免疫治疗又显神威，三线治疗居然能治愈

正文

据全球最新数据（Globocan 2020），胃癌 （Gastric Cancer，GC）发病率居恶性肿瘤第5位，新增108.9万例，年龄标化发病率男性15.8/10万、女性 7.0/10万。死亡率居第4位，新增死亡76.9万例，总死亡率为 7.7/10 万。近 5 年全球年均发病 180.6 万例，其中亚洲139.7万例（77.4%），中国68.9万例 （38.2%）。我国2020年发病率居恶性肿瘤 3位，新增 47.9万例，男性发病率 29.5/10万、女性 12.3/10万；死亡 37.4万例，死亡率居第3位，为15.9/10万。

尽管部分早中期胃癌可以通过综合治疗治愈，但仍有约2/3的患者在疾病过程中会发展为晚期。晚期胃癌预后差，其5年生存率仅10%左右。尽管随着靶向及免疫治疗等内科药物的进展，治疗有效性提高，晚期患者生存时间有所延长，但晚期胃及胃食管结合部腺癌仍是一种无法治愈的疾病。

转化治疗的概念由Bismuth等针对结直肠癌肝转移治疗首先提出，对于初始因技术和/或肿瘤学原因不可切除或可边缘切除的结直肠癌肝转移患者，经过有效的化疗后进行R0切除。转化治疗旨在对难以实行R0手术的晚期病例，通过积极有效的化疗、放疗、分子靶向或免疫治疗等整合疗法，在原发灶降期且转移灶受控，再施行R0手术，以提高生存率。转化治疗包括筛选获益人群、制定转化治疗方案、疗效评价和确定转化手术时机等。

Yoshida分型根据晚期GC是否可行转化治疗进行临床分类

Ⅰ型 （潜在可切除，适合转化）：存在单发肝转移灶、局限性腹主动脉旁淋巴结（16a1、16b2） 转移或腹腔内游离癌细胞阳性 （CY1）。对此类病例，应先予新辅助或转化治疗，争取行胃原发灶与转移灶的R0切除术。 Ⅱ型 （临界可切除，转化率较高）：存在两个或更多肝转移灶或转移灶直径> 5cm，或伴远处转移。应视为转化治疗的重要对象，待肿瘤达到CR或PR后，行胃原发灶与转移灶的R0切除术。 Ⅲ型 （潜在不可切除，可尝试转化）：有局限性腹膜种植，但无其他脏器转移 者。治疗包括全身化疗、分子靶向治疗或可联合腹腔内化疗，达到CR、PR或腹腔内游离癌细胞转阴者，则仍能施行R0手术、肿瘤细胞减灭术或减量手术。 Ⅳ型 （不可治愈，转化率低）：弥漫性腹膜转移并有其他脏器转移，仅极少数对转化治疗敏感，大部分难R0切除，可视情给予姑息性化疗或最佳支持治疗。

Ⅳ期 GC Yoshida 分型

由于晚期胃癌的高异质性以及“不可切除”定义的不统一，转化治疗尚无标准治疗流程与方案。近年来没随着免疫治疗的不断发展，免疫检查点抑制剂为胃癌转化治疗带来了新的希望。

2020年，Janligian等报道一项单中心单臂前瞻性队列研究，纳入37例HER-2阳性的不可切除食管癌或胃癌病人(其中胃癌及胃食管结合部癌23例)。接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+xELOx(奥沙利铂+卡培他滨)方案联合治疗后，DCR高达100％，ORR达9l％，中位无进展生存(PFS)为13．0个月，肯定了免疫治疗在胃癌转化治疗领域的有效性。

随后的Ⅲ期双盲随机对照试验KEYNOTE一811研究进一步证实了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗联合转化治疗的有效性，为建立靶向免疫化疗联合转化治疗模式提供了有力证据。靶向免疫化疗三种治疗手段相辅相成。在化疗药物的杀伤作用下，死亡的肿瘤细胞释放自身抗原，增强树突状细胞的抗原呈递，增强肿瘤免疫原性，诱导更多CD8+T细胞形成。靶向药物本身可抑制肿瘤细胞的生长，同时上调PD-1及PD-L1)的表达，诱导肿瘤浸润性淋巴细胞的表达，并上调主要组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)分子。此时应用PD-Ll抑制剂，可增强免疫细胞的杀伤作用。

由我国台湾、日本和韩国共同主导的以亚洲人群为主的ATTRACTION．2研究数据显示，对于不可切除或复发的胃癌及胃食管结合部腺癌而言，纳武利尤单抗相对安慰剂，显著延长中位总生存(OS)期(5．26个月比4．17个月，P＜0．0001)，接受纳武利尤单抗组及安慰剂组的1年OS率分别为26．2％及10．9％。

ATTRACTION一4研究显示纳武利尤单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗，可显著改善HER-2阴性、不可切除的晚期或复发性胃癌或胃食管交界处癌病人的中位PFS(10．45个月比8．34个月，p=O．0007)，但长期的中位OS期差异无统计学意义(17．45个月对比17．15个月，p=O．26)。Check．Mate 649的研究结果同样显示，与单独化疗相比，接受纳武利尤单抗联合化疗方案的病人具有的OS、PFS获益，纳武利尤单抗联合化疗(FOLFOX或XELOX)是初始不可切除胃癌／胃食管结合部癌／食管腺癌病人的潜在标准一线治疗方案。

2022年，德国的AIO INTEGA研究证实纳武利尤单抗联合曲妥珠单抗及FOLFOX化疗方案在未经治疗、HER-2阳性、无法接受手术的胃癌病人中的有效性。

接下来为大家分享一例晚期食管-胃恶性肿瘤经免疫转化治疗后，获得病理完全缓解的病例。

病例详情  

69岁男性，主因咽喉部阻塞感入院，诊断为晚期GEJ癌。患者具有高血压和乙型肝炎病史。ECOG评分为0。患者血浆癌胚抗原（CEA）78.3 mg/mL，和糖类抗原（CA）19-9 129.3 U/mL。胃镜显示SiewertsⅡ型肿瘤，低分化腺癌，HER2阴性。PET-CT显示GEJ肿瘤转移至区域淋巴结和主动脉旁淋巴结。  

患者接受恩替卡韦治疗乙肝病毒，并开始接受替吉奥+奥沙利铂（SOX）方案作为一线治疗。接受5周期SOX治疗后，CT和PET-CT显示区域和主动脉旁淋巴结无显著变化，但是肿瘤标志物升高。  

之后患者接受白蛋白紫杉醇+雷莫西尤单抗治疗。5周期后，肿瘤标志物再度升高，CT显示主动脉旁淋巴结增大。

患者开始接受三线治疗，使用纳武利尤单抗240 mg Q2W。经过8周期治疗后，CEA和CA19-9降至正常，CT显示区域和主动脉旁淋巴结显著缩小。此外，PET-CT显示区域和主动脉旁淋巴结无18F-FDG放射性摄取增加，但是胃食管结合部有轻微放射性浓聚（图1）。  

图1患者术前评估过程  

行分期剖腹探查，显示无腹膜播散，腹腔积液细胞系阴性。因此行微创食管切除术和腹部D2和食管淋巴结切除。标本显示原发肿瘤部位肉眼可见溃疡性瘢痕（图2）。无残留肿瘤细胞，诊断为组织学完全缓解（CR）。

图2术后标本显示原发肿瘤部位溃疡  

患者淋巴结均为纤维组织。再次检测依旧为HER2和EBV阴性，MSS。PD-L1 CPS 2（非肿瘤细胞）。术后经过3个月随访无复发。  

病例讨论  

对于潜在可切除G/GEJ癌患者，需经过多学科讨论和综合治疗以获得降期，反应良好的合适患者可推荐手术治疗。

ICI已经在多种晚期肿瘤的治疗中取得了巨大进展。ATTRACTION-2研究显示对于既往接受过≥2线化疗的晚期G/GEJ癌患者，纳武利尤单抗三线治疗的CR率为1.1%，客观反应率（ORR）为11.9%，并可带来长期总生存（OS）改善。

免疫治疗在新辅助和转化治疗中的探索也在不断进行。DANTE研究是一项Ⅱ期研究，探索了阿替利珠单抗联合FLOT对比单纯FLOT新辅助治疗可切除食管胃腺癌的疗效。结果显示两组pCR率分别是49% vs 39%，而PD-L1 CPS≥10患者中，两组pCR率分别是67% vs 39%，显示CPS评分更高患者获益更大。PANDA是探索新辅助阿替利珠单抗联合多西他赛/奥沙利铂/卡培他滨治疗G/GEJ腺癌的单中心探索性Ⅱ期研究。结果显示pCR率45%，主要病理缓解（MPR）率70%。中位随访29个月，75%的患者依旧处于无病状态。但是反应和PD-L1表达无关。2022年ASCO会议上还公布一项mFOLFOX联合帕博利珠单抗围手术期治疗潜在可切除食管、G/GEJ腺癌的Ⅱ期研究，结果显示37例患者完成治疗，29例行R0切除，20%的患者达到pCR。这些研究疗效令人鼓舞。目前更多新辅助和转化免疫治疗研究已经开展，免疫治疗前景可期。

但是关于生物标志物等问题依旧还不清楚。有研究显示高度微卫星不稳定（MSI-H）和EBV阳性可预测免疫治疗获益。CheckMate 649等研究显示PD-L1 CPS≥5的患者从免疫联合治疗中获益最大。而当前病例中，患者为MSS、EBV阴性，PD-L1 CPS＜5的Ⅳ期GEJ癌患者，但是ICI单药获得pCR。关于生物标志物的探索依旧需要积极进行。

因此，免疫治疗在新辅助和转化治疗中可能具有重要作用，有望为患者带来潜在治愈机会。未来研究需要寻找到可靠的疗效预测生物标志物，对患者和肿瘤进行更为精细的分类，以实现个体化转化和新辅助方案制定。

免疫时代转化治疗重塑胃癌临床治疗新格局

幻灯来源：信达医学部

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