荣登《柳叶刀》！恒瑞医药开启肝癌一线疗法新格局

原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，在所有癌症发病率中居第6位，死亡率居第3位，其中肝细胞癌约占原发性肝癌病例的75 %~85 %。其中乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见的致病危险因素。一些3期试验评估了 ICI 联合抗血管生成药物作为不可切除肝细胞癌的一线疗法，包括IMbrave150、COSMIC-312和LEAP-002试验以及中国的ORIENT-32试验。然而这些试验中所有全身治疗的中位总生存期均不足2年，因此对有效的一线治疗方案的需求仍未得到满足[1-2]。

卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）是一种对PD-1具有高亲和力的人源化IgG4单克隆抗体。阿帕替尼（Rivoceranib）是一种小分子、高选择性VEGFR2靶向TKI，通过抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成以及对抗肿瘤微环境的免疫抑制作用发挥抗肿瘤作用。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在RESCUE研究中已展示出晚期肝癌治疗的显著疗效[3]。在SHARP、SHARP - Asia - Pacific和REFLECT试验的基础上，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）索拉非尼（Sorafinib）被确立为不可切除肝细胞癌的标准一线治疗方案，然而并且在一线治疗中并未观察到索拉非尼会提高生存率的现象。因此该研究对比了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与索拉非尼单药一线治疗不可切除肝细胞癌患者疗效和安全性。

卡瑞利珠单抗适应症查询

图片来源：药融云全球药物研发数据库

7月24日，江苏恒瑞制药在《柳叶刀》医学期刊上公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌疗效和安全性的完整数据。这项随机、开放标签、国际3期试验（CARES-310）在全球13个国家和地区的95个研究中心进行。

研究方法：

对842名患者进行筛选后最终纳入543名患者参与试验。将患者随机分为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组（n=272）和索拉非尼单药组（n=271）进行治疗，28天为1个周期，直至出现不可接受的毒性反应、撤销知情同意书、疾病进展经盲法独立审查委员会( BIRC）按照RECIST 1.1标准或研究者决定停止研究为止。

患者接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉滴注，每2周1次；阿帕替尼250 mg口服，每日1次或索拉非尼400 mg口服，每日2次。

在基线、前48周每8周、后48周每12周行增强CT或MRI检查；随访期间，每3个月收集生存数据；定期监测安全性至卡瑞利珠单抗末次给药后90天或阿帕替尼或索拉非尼末次给药后30天。

研究结果：

卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组272例患者中158例（58 %），索拉非尼组271例患者中181例（67 %）出现疾病进展或死亡。与索拉非尼组（中位5.6个月[ 95 % CI 5.5 ~ 6.3 ] vs 3.7个月[ 95 % CI 2. 8 ~ 3.7 ]；HR 0.52 [ 95 % CI 0.41 ~ 0.65 ]；单侧p<0.0001；图2A）相比，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组的无进展生存期显著提高（图2A）。

截止到2022年2月8日，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组有111例（41 %）患者死亡，索拉非尼组有151例（56 %）患者死亡。卡瑞利珠单抗-阿帕替尼与索拉非尼（HR 0.62，95 % CI 0.49 ~ 0.80；单侧p < 0.0001；图2B）相比，总生存期显著延长。

截至2022年2月8日，中期结果显示康瑞珠单抗-利伐沙尼组有 189 例（69%）患者和索拉非尼组有 202 例（75%）患者疾病进展或死亡。在最新分析中，无进展生存期的HR始终是卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组优于索拉非尼组（图3A）。

卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组的中位无进展生存期为5.6个月（95 % CI 5.5 ~ 7.4），而索拉非尼组的中位无进展生存期为3.7个月（3.1 ~ 3.7）。6个月无进展生存率前者为48.2 %（95 % CI41.9 ~ 54.3），后者为25.3 % （19.8 ~ 31.1）；12个月无进展生存率前者为29.8 % ( 24.1 ~ 35.8 )，后者为12.4 %（8.3 ~ 17.3）。综上述结果，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼的总生存期更有优势（图3B）。

不良反应：

卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组272例患者中265例（97 %）发生治疗相关不良反应（TRAEs），索拉非尼组269例患者中249例（93 %）发生TRAEs。在这些TRAEs中，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组220例（81 %）患者和索拉非尼组141例（52 %）患者发生3级以上事件。最常见的3级或4级TRAE为高血压、掌拓感觉丧失红斑综合征、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高（见下表）。

卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组66例（24 %）和索拉非尼组16例（6 %）报告了治疗相关的严重不良事件。卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组最常见的严重不良事件包括谷草转氨酶升高（9例[ 3 % ]患者）、血胆红素升高（8例[ 3 % ]）、上消化道出血（8例[ 3 % ]）、谷丙转氨酶（7个[ 3 % ]）升高。

综上临床数据，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在改善无进展生存期和总生存期方面显著统计学意义和临床意义，并且具有高度安全性，支持卡瑞利珠单抗与阿帕替尼作为既往未接受任何系统治疗的不可切除肝细胞癌患者的新的一线治疗选择。

参考资料：

[1]药融云数据库

[2]Casadei-Gardini A, Rimini M, Tada T, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma: a large real-life worldwide population.

[3]Fulgenzi CAM, D'Alessio A, Airoldi C, et al. Comparative efficacy of novel combination strategies for unresectable hepatocellular carcinoma: A network metanalysis of phase III trials.

[4]Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in Combination with Apatinib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (RESCUE): A Nonrandomized, Open-label, Phase II Trial.

[5]Shukui Qin, Stephen L Chan, Shanzhi Gu, et al.Shanzhi GuCamrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study.

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