《柳叶刀》:早期肺癌无需手术，I-SABR正在改写早期肺癌治疗现状

SABR（立体定向放射治疗）用于不可手术或拒绝手术Ⅰ期NSCLC有很多年，也积累了大量患者治疗的临床经验。针对探索SABR在早期可以手术Ⅰ期NSCLC的治疗地位，世界范围内有3项独立的Ⅲ期随机临床研究(STARS、ROSEL和ACOSOG Z4099)，但都因病人和医生倾向于选择手术治疗，患者入组太慢，而被提前终止。尽管一些回顾性研究显示，SABR相比于手术具有潜在的优势，但既往对于可手术切除的早期NSCLC，究竟该选择SABR还是手术治疗，一直是悬而未决的问题。

近日，来自于美国MD Anderson癌症中心的张玉蛟教授领导的团队在《柳叶刀肿瘤学》上发表重磅研究，I-SABR放射免疫治疗，提高了62%早期肺癌无病生存率。这意味着，早期肺癌不用手术即可得到治愈，并为早期肺癌患者提供了手术之外的新选择。

该研究是一项开放标签、随机、Ⅱ期试验，对比免疫联合放疗（I-SABR）与单纯放疗的治疗效果。纳入了18岁以上的非小细胞肺癌患者，随机分组后按规定接受治疗。

此研究在2017年6月至2022年3月期间对无法或不愿意接受手术的156名经病理证实为 IA-IIB 期NSCLC或孤立性实质复发的患者进行了随机分组，其中141名患者接受了指定的治疗。平均年龄为72岁，大多数人的ECOG-PS评分为 0-1。

患者以1:1的比例随机分配接受SABR，联合或不联合4个周期的纳武利尤单抗（Opdivo；480mg 每4周一次，第一次剂量在放疗当天或36小时内）。研究终点为4年无事件生存率（EFS率），即患者4年未出现疾病复发、远处转移、第二原发性肺癌或死亡。

研究结果显示，中位随访33个月时，I-SABR组的4年EFS率为77%，而单独SABR组为53%（HR，0.38；95% CI，0.19-0.75；P=0.0056）。

在亚组分析中，肿瘤直径为2 cm或以下的参与者中，I-SABR的EFS显著改善（HR，0.35；95% CI，0.14-0.86；P=0.023），而肿瘤大于2cm的患者的EFS改善趋势不显著（HR，0.40；95% CI，0.14-1.20；P=0.10 ）。肿瘤总体积的大小对EFS没有影响（HR，0.99；95% CI，0.98-1.02；P=0.90）。

未经治疗的早期疾病患者的EFS也有显著改善（HR，0.32；95% CI，0.14-0.74；P=0.0077），而孤立性实质复发NSCLC患者中没有明显差异，作者将此归因于病例数较少。

此外，虽然PD-L1阳性肿瘤患者的EFS获益更为明显，但PD-L1阴性肿瘤患者也有显著的获益（HR，0.27；95% CI，0.09-0.81；P=0.012 ）。

SABR组中以任何类型的复发作为首发事件的比例为36%，而I-SABR组中这一比例为12%。第二原发性肺癌的发生率分别为8%和3%。到研究结束时，有13名患者死亡（SABR组9名，I-SABR组4名），但总体生存数据尚不成熟。

虽然单独使用SABR组的患者中没有出现≥3级不良事件，但I-SABR组中15%的患者出现了与纳武利尤单抗相关的3级免疫学不良事件，其中最常见的是疲劳。两组均未报告≥4级不良事件。

总的来说，这项试验的结果表明，I-SABR的联合方法可能代表了早期 NSCLC 或肺实质复发的增强治疗选择，并为该人群的III期试验的不断开展提供了一个重要的先例。”

不止早期，SABR有望克服转移性NSCLC TKI耐药机制

SABR的生物学效应不同于传统放疗。SABR通过激活不同的细胞途径释放额外的微血管损伤，从而产生更高的肿瘤细胞死亡率。多项研究表明，SABR和TKI联合使用可能会产生协同效应。

最近的一项荟萃分析发现，在全身治疗的基础上添加局部治疗可改善 PFS和OS，且≥3级毒性不会增加。SABR可作为协同策略，消除治疗中的不利影响。联合SABR获益如下：

-降低/维持疾病负担。

-延缓疾病进展。

-延长 TKI 的临床获益持续时间，主要是在寡转移情况下（寡复发、寡持续性和寡进展）。

-有症状的病变的局部控制。

SABR+TKI联合疗法证据

科罗拉多大学癌症中心进行的一项回顾性研究是最早评估使用SABR来减轻TKI耐药性的研究。在65名患者中，27名EGFR突变患者接受TKI治疗，其中23名(85%)在分析时病情已出现进展。尽管样本量有限，但接受SABR并维持TKI的患者的PFS有所改善。进一步的回顾性研究还报告了接受SABR治疗的患者PFS范围为6.2至19.4个月。在寡进展的情况下，与CT相比，SABR后维持TKI显示出更好的PFS（7个月与4.1个月）和OS（28.2个月与14.7个月）。

一项II期试验评估了治疗开始时SABR与TKI的前期组合，该研究发现PFS为14.7个月，OS为20.4个月。一项后期II期随机研究发现， TKI联合SBRT组的PFS为17.4个月，而单独TKI组为10.3个月。III期SINDAS试验纳入了133名寡转移EGFR+患者，接受前期SABR加TKI治疗与单独TKI治疗。在联合治疗组中观察到了统计学上显著的益处，OS为25.5个月vs 17.4个月(p<0.001) 。

联合使用SABR和TKI安全吗？顺序应该是什么？

一般来说，SABR和TKI的组合已报告具有安全的结果。随机研究发现，联合用药与单独使用TKI之间的≥3级毒性没有显著差异。在大多数研究中，≥3级的副作用是可以接受的。然而，据报道，肝脏SABR和索拉非尼治疗具有很高的胃肠道毒性风险。奥希替尼与胸部放疗的组合可能会增加肺部毒性。尽管如此，这些数据来自小规模队列的回顾性研究，百分比与CRT诱发的肺炎相似。

就治疗顺序而言，对于SABR期间是否应同时给予联合用药或是否应中断TKI尚无明确共识。同时施用该组合的研究尚未报告≥3级的高毒性(0-11%)。然而，需要更多的数据来建立最合适的方法。

下拉查看-参考文献

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