肿瘤大幅缩小或完全消失！有效率达82.6%！TILs疗法治疗肺癌大显身手！

近年来，靶向治疗和免疫治疗药物取得了显著的进展，但是对于没有基因突变的患者，那就意味着只能接受放化疗的传统治疗；即便能够采用PD-1/PD-L1等免疫治疗药物，但是仅仅只对20%~30%的患者起效。剩下的很大一批患者迫切地需要新的治疗方法来解决目前面临的诸多难题。一款名为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫疗法有望解决上述难题， TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。

TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。 与CAR-T相比，TILs疗法在实体瘤治疗方面拥有更大潜力。此疗法最早用于恶性黑色素瘤，在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

疾病控制率高达82.6%！TILs疗法治疗晚期肺癌大显身手！

尤其是在非小细胞肺癌领域，TILs疗法也展现出意想不到的惊艳疗效！2023年7月10日，Iovance公司公布了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145治疗接受抗PD-1疗法后发生进展的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效数据。

截图源自Iovance官网

此试验名为IOV-LUN-202试验，主要评估LN-145在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。纳入试验的均为不能手术切除或转移的患者，曾接受化疗和抗PD-1治疗后疾病进展，且没有EGFR、ROS或ALK基因突变，如果有某种突变，至少已经接受过FDA批准的一线靶向疗法治疗。 在此试验中，共有23例接受LN-145治疗的非小细胞肺癌患者，结果显示，客观缓解率（ORR）为26.1%（6/23），包括1例完全缓解，即肿瘤病灶完全缓解；5例部分缓解，靶向病灶大幅度缩小30%以上。此外，疾病控制率（DCR）高达82.6%，这意味着近乎83%的晚期患者靶病灶出现不同程度的缩小或控制稳定。 虽然研究仍处于早期阶段，但尚未达到中位缓解持续时间 (DOR)。DOR 范围从1.4+个月到9.7+个月不等。目前Iovance公司正在与FDA进行会议讨论，FDA针对IOV-LUN-202试验的数据结果提供了积极的监管反馈，对加速批准LN-145 TIL疗法用于治疗接受免疫治疗后的晚期非小细胞肺癌给予了支持。 根据监管讨论，Iovance公司计划将总共约120名患者纳入注册IOV-LUN-202试验中，预计注册将于2024年下半年完成。此外，Iovance还准备在今年与FDA开会，就开展LN-145一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床试验进行讨论。

有望年底上市！TILs细胞疗法改写实体瘤治疗瓶颈！

Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向 FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。    

2023年5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已经受理了其用于晚期黑色素瘤患者治疗的Lifileucel 生物制品许可申请（BLA）。FDA授予lifileucel优先审评资格并指定2023年11月25日作为根据《处方药用户收费法案》（PDUFA）作出决定的目标行动日期。

FDA目前未计划召开咨询委员会会议来讨论此申请，在初步审查后，目前尚未发现任何潜在的审查问题。全球首款实体肿瘤细胞治疗药物上市，只差最后一步。

图源Iovance Biotherapeutics官网

Lifileucel是一种TIL疗法，适用于在先前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗进展的晚期黑色素瘤患者。这些患者尚无FDA已批准的其他疗法。根据FDA的政策，基于优先评审程序，该疗法从BLA受理之日起将接受为期六个月的审查，如果获得批准，这将比标准护理疗法更安全或更有效。FDA此前还授予了Lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生医学先进疗法（RMAT）认证。   本次BLA的申请是基于C-144-01临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗（如适用）期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。在2023年3月，该公司官网在外科肿瘤学会公布的C-144-01试验的最新临床试验报告，包括153例晚期黑色素瘤患者的疗效数据。这些患者被纳入队列2（n=66）和队列4（n=87）。所有患者在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗和BRAF/MEK抑制剂治疗中或治疗后均有进展。入组患者的既往治疗中位数为3，其中100%的患者接受了抗PD-1治疗，81.7%的患者接受了抗CTLA-4治疗，53.6%的患者接受了抗PD-1联合抗CTLA-4治疗。数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在所有患者中，独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为31.4%，其中，9例获得完全缓解（CR），39例部分缓解（PR），71例疾病稳定（SD），27例疾病进展（PD）。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期 （OS）和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。

图源官网

在队列2（n=66）患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD；中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。在队列4（n=87）患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD；中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%（111/140）。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。  

图源官网

如果Lifileucel获得加速批准，一线治疗晚期黑色素瘤的随机3期试验TILVANCE-301可以作为支持完全批准的验证性研究。TILVANCE-301预计将在获得批准期间顺利开展。

重磅！国内多款TILs细胞疗法相继获批临床

近两年来，这款沉寂了30多年的“古老”细胞疗法呈现井喷式发展态势，国内众多TILs细胞产品的纷纷获批临床，为TIL领域的发展再添一把“柴火”！ 2022年4月22日， 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。 值得一提的是， GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。        

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。

截图源自NMPA官网

ZLT-001是智瓴生物自主研发的第二代TIL细胞药物，采用独特技术对TIL进行纯化，增强TIL活性和对实体肿瘤的杀伤能力，将细胞数量扩增到十亿甚至百亿级以上，从而实现回输到患者体内快速有效杀伤癌细胞、控制肿瘤生长的目的！2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的 "HV-101注射液" 获得临床试验默示许可，适应症为 晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。

截图源自NMPA官网

HV-101注射液是该公司一款全新一代自体TIL细胞治疗产品，此外2021年天科雅首个TCR-T候选药物“TC-E202注射液”获批临床，主要用于治疗HPV阳性复发/转移性宫颈癌，这也是国内首个获批治疗宫颈癌的TCR-T候选药物，也是全球首个获批的加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。

目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括 转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等 多种实体瘤方面都展现出了临床价值。

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参考文献

https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-announces-regulatory-and-clinical-0