综述丨ANTIOXIDANTS: 肠道菌群对大脑衰老的影响: 多酚作为有益调节剂

编译：微科盟如风，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读 

大脑衰老是一个复杂的生理过程，包括多种机制，其特征是神经元/神经胶质细胞功能障碍、脑血管系统和屏障的改变以及大脑修复系统的衰退。这些疾病是由氧化应激和促炎状态的增加引发的，因为它发生在年轻的生命阶段，没有足够的抗氧化和抗炎系统，这种状态被称为炎症。肠道微生物群和肠-脑轴(GBA)与大脑功能相关，这种双向通讯可能导致大脑功能的丧失或获得。还有一些内在和外在因素能够调节这种联系。在外在因素中，饮食成分，主要是多酚等天然成分被报道最多。多酚对大脑衰老的有益作用已有描述，主要是由于它们的抗氧化和抗炎特性，包括对肠道微生物群和GBA的调节。本综述通过遵循最先进的综述规范方法，对肠道微生物群对衰老的影响以及多酚作为抗脑衰老的有益分子对其进行调节的现有证据进行了总结。    

论文ID

原名：Impact of Gut Microbiota in Brain Ageing: Polyphenols as Beneficial Modulators

译名：肠道菌群对大脑衰老的影响:多酚作为有益调节剂

期刊：Antioxidants

IF：7.0

发表时间：2023.3

通讯作者：Fiorella Sarubbo

通讯作者单位：西班牙巴利阿里群岛大学(UIB)

DOI号：10.3390/antiox12040812

综述目录

1 前言

2 肠道菌群对大脑衰老影响的证据

3 多酚通过肠道微生物群调节大脑衰老

4 未来的研究方向

5 结论

主要内容

1 前言

由于全球现有的人口背景，即以预期寿命延长和老年人口比例升高为特征，当前科学界面临的重大挑战之一是寻找预防衰老的策略。在这种背景下，在老龄化过程中，由于其对医疗、社会和经济的影响，大脑衰老是研究最多的现象之一。抗衰老策略可以是多种多样的，从最广泛的药理学或遗传技术的干预，到较少干预的生活方式的改变。从这个意义上说，人们越来越多地研究饮食，因为它的好处自古以来就为人所知，是一种容易改变的因素，对一般生理机能有直接影响。 大脑衰老是一个复杂的生理过程，包括不同的机制，其中一些机制已得到清晰描述，但另一些机制仍在研究中，这使得所有这些机制的最终整合成为一项复杂的科学挑战。

大脑衰老和神经变性的主要已知原因包括神经细胞更新能力有限、神经元/神经胶质功能障碍、脑血管系统和血脑屏障(BBB)的改变，以及可塑性丧失，并伴有大脑修复系统的年龄依赖性衰退，包括成人神经发生。这种损伤的原因与氧化应激水平升高以及促炎状态相关，而没有适当的抗氧化和抗炎反应。在老年学中，这种情况被定义为炎症。对这种状态的控制有助于预防衰老和损伤后大脑的修复，在复杂的大脑功能中发挥关键作用，如认知(例如，记忆、学习)、情绪或感觉能力(如嗅觉)。 为了解决大脑衰老问题，存在不同的治疗策略，其中之一是考虑将肠-脑轴(GBA)的修饰作为治疗介质。在20世纪60年代和70年代，在胃肠道和大脑中发现了几种肽：随后，胺前体摄取及脱羧假说(APUD)的概念被提出。随着时间的推移，这演变成GBA的概念，这是基于在健康和疾病情况下肠道和大脑之间双向通信的主要概念。在GBA的这种双向通讯中，涉及从大脑到肠道的四种通讯途径：外周自主神经系统(交感神经和副交感神经)(例如肠神经系统或迷走神经)、神经内分泌输出轴(例如，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、神经免疫系统(免疫细胞和胶质细胞)和体循环。有四组主要的信使参与这种交流，具有改变大脑功能和行为的能力，它们分别是微生物因子(例如，短链脂肪酸(SCFA)、支链氨基酸和肽聚糖)、肠道激素、细胞因子和感觉神经元(图1)。在微生物因子中，肠道微生物群的组成尤为显著，它包括多种微生物(包括细菌、酵母菌和病毒)，它们以微妙的共生关系生存。这种关系的破坏，被称为生态失调，这在衰老中很常见，可导致异常的神经和神经胶质反应，并伴有大脑功能的丧伤，这在认知水平上可以观察到。因此，肠道菌群和GBA与大脑功能之间存在功能关系，该轴的改变不仅会影响胃肠道的神经调节，还会随着神经症状的发作影响一些大脑功能，例如情绪(如抑郁、焦虑)、神经发育(如自闭症)以及认知(例如阿尔茨海默病)。需要注意的是，影响这一复杂生态系统的失衡会影响身体屏障的通透性，包括血脑屏障和肠道屏障。 许多因素会影响微生物群的组成及其功能，既有生物体本身的内在因素，也有外部因素的影响。在这些内在因素中，遗传和衰老过程显著影响微生物的组成。外部因素包括感染过程、给药(包括抗生素)、环境压力或与生活方式有关的因素(尤其是饮食)。在这种情况下，膳食多酚被认为是具有抵抗大脑衰老影响能力的延展性分子，这是由于其天然的抗氧化和抗炎特性，由于其穿过血脑屏障的能力直接在大脑中发挥作用，也可以通过间接调节微生物组和GBA发挥作用。

本综述旨在评估与肠道微生物群、GBA和大脑衰老之间的联系相关的已知数据，特别关注多酚可能对其产生的影响。初步确定了一系列关键词(肠道微生物群；肠-脑轴；大脑；衰老；神经变性；多酚；炎症；营养素；抗氧化剂；抗衰老策略)。然后，使用不同的关键词组合(每个组合都包含术语“衰老”)来搜索相关文章。虽然时间范围不限，但以最近发表的为准。

图1. 肠道和大脑之间的对话涉及的主要信使和通讯途径。

2  肠道菌群对大脑衰老影响的证据

在过去的几十年中，肠道微生物群已成为大脑功能的关键调节因子之一，因其在大脑健康、大脑衰老和神经退行性疾病中的作用而受到关注。也有研究证明，肠道微生物群与衰老过程之间存在串扰。大部分证明肠道微生物群对大脑衰老和神经退行性疾病影响的实验数据是基于动物研究：无菌(GF)动物数据、感染或抗生素药物使用数据以及微生物群转移研究，但可以找到的人类研究观察结果较少。总之，这些研究支持了肠道微生物群在衰老过程以及中枢神经系统(CNS)疾病中起关键作用的假设。对衰老有影响的主要肠道变化之一是肠道微生物群组成的改变，同时伴随着肠道屏障的改变。在这种情况下，还可以观察到有害微生物或物质的存在，同时伴随着微生物环境中有益微生物或物质的损失。图2总结了肠道菌群变化与大脑衰老之间的主要相互作用。

图2. 对大脑衰老有影响的身体系统的变化。

(a)肠道菌群组成的改变对大脑衰老的影响：在整个生命过程中，许多因素都会影响肠道微生物群的组成，例如出生时的分娩类型、遗传学、感染过程、抗生素药物使用、生活方式、饮食、压力因素和衰老过程的发展。已有研究证明，在人类和动物中，某些与年龄相关的肠道菌群组成变化与许多健康状况有关，包括虚弱程度增加、认知障碍或抑郁。在衰老过程中，肠道可能由有害微生物主导，产生有害的代谢物，这种现象被称为生态失调。这些与微生物组相关的变化已在许多研究中得到描述，并将其归因于衰老过程的加速，进而对人体的不同器官造成损害，包括大脑。这些变化的一个例子是，一些特定的微生物类群，例如卟啉单胞菌科与认知和情感障碍的出现有关，尽管个体差异很大。相反，其他微生物与老年人群的虚弱程度降低有关，例如拟杆菌门的菌科，或Clostridium cluster XIVa和Faecalibacterium prausnitzii。此外，有人提出，与年龄相关的特征性炎症状态至少可以部分由与年龄相关的生态失调促进。随着年龄的增长，促炎状态逐渐增强，适应性免疫反应逐渐减弱，这有助于加速衰老过程并增加患年龄相关慢性疾病的易感性，其中一些慢性疾病会损害大脑健康，促进中枢神经系统功能衰退。从这个意义上讲，肠道微生物群模式的改变与某些大脑改变之间的关系已经得到证实，例如焦虑和抑郁、认知功能障碍以及神经退行性疾病的发展(例如阿尔茨海默病和帕金森)。虽然炎症通常可能不是神经退行性疾病的触发因素，但神经炎症的严重程度肯定是加速认知能力下降和神经退行性疾病发展的一个因素。

(b)肠道屏障和血脑屏障组成的改变对大脑衰老的影响：肠道/肠道屏障和血脑屏障是属于GBA的两个屏障，其完整性是轴功能的核心。肠道屏障被定义为半通透性组织，允许摄取必需营养素和肠道免疫防御，同时限制来自肠道的致病分子和细菌。屏障的结构和分子成分共同作用以实现胃肠道的这一基本功能。在组织学上，肠上皮的顶层是粘液层，它由覆盖肠上皮的筛状结构形成。抗菌肽和分泌型免疫球蛋白A(IgA)分子作为免疫检测剂和调节蛋白分泌到粘液层中。在这一层之上，肠上皮细胞通过连接复合物彼此紧密相连，形成一个连续的单层。紧密连接位于细胞的顶端，调节小分子和离子的运输。粘附连接和桥粒提供严格的细胞粘附键，并有助于维持肠道屏障的完整性。固有层包含来自适应性和先天性免疫系统的免疫细胞(例如，T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞)，它们参与肠道屏障的免疫防御。肠道屏障是抵御可能随食物一起摄入的潜在有害物质的第一道防线。这个屏障不断地处理无害和非无害的食物抗原以及有害的微生物。肠道屏障能够与肠道微生物群相互作用和/或耐受肠道微生物群，诱导对食物抗原的系统耐受性，并对抗可能的病原体。这些功能的缺失会导致肠道疾病，例如炎症性肠病和肠易激综合征、食物过敏或不耐受以及微生物感染，这可能有利于全身炎症状态，这也会影响大脑功能并加速大脑衰老过程。 反过来，血脑屏障是一个用于描述CNS微血管系统的独特特性的术语，其特征是半透性和极具选择性的血管壁，可将血液与脑细胞外液分开。该屏障主要由毛细血管内皮细胞(由特殊的紧密连接密封)、星形胶质细胞和周细胞以及一些其他成分组成，例如基底膜和其他有助于免疫功能的细胞类型。这些成分通常被称为神经血管单元，可保持健康的血脑屏障以保证适当的CNS活动。尽管肠道屏障和血脑屏障在非常不同的环境中提供防御，但它们的作用机制有许多相似之处。在这两种情况下，都有一个由细胞层形成的物理屏障，它严格调节两个组织空间之间离子、分子和细胞的运动。这些屏障与动态调节其功能的不同类型的细胞相互作用，并与评估物理屏障并提供先天性和适应性免疫的不同免疫细胞相互作用。一般的假设是，影响肠道微生物群复杂生态系统的衰老特征失衡导致这些屏障的正常功能下降，从而影响屏障的通透性，从而使潜在有害物质通过GBA流入大脑组织，进而导致慢性炎症。事实上，在衰老过程中，已经证明胃肠道屏障的完整性和功能减弱对血脑屏障通透性产生负面影响，并加速中枢神经系统的神经炎症和功能下降。 (c)对大脑衰老有影响的代谢衍生物质和免疫细胞：消化后在肠道中产生的代谢物在通过肠道屏障后成为循环代谢物，如果它们也穿过血脑屏障，则可能进入中枢神经系统。这些代谢物调节外周免疫细胞的功能，进而可能直接或间接影响大脑功能，例如通过脑淋巴网络。

丁酸盐就是这种情况，丁酸盐是通过膳食纤维在下肠道的微生物发酵产生的。丁酸盐通过充当组蛋白脱乙酰酶抑制剂或通过几种G蛋白偶联受体信号传导发挥其功能。该分子因其对肠道稳态和能量代谢的有益作用而受到特别关注。有趣的是，丁酸盐具有抗炎特性，可增强肠道屏障功能和粘膜免疫。越来越多的证据强调了丁酸盐对GBA的影响，尤其是在炎症调节方面。在这种情况下，消化产生的另一个重要分子是氨基酸色氨酸，它被肠道共生体代谢，产生影响先天免疫细胞功能的化合物。色氨酸还作用于调节免疫反应维持的受体，包括淋巴细胞，促进辅助性T细胞17分化和白细胞介素22的产生。此外，一些微生物群衍生的色氨酸代谢物(例如吲哚-3-丙酸和吲哚-3-醛)具有内皮直接保护作用，可维持血管内皮的完整性和功能，影响血管炎症表型的发展。因此，由体内免疫细胞和大脑小胶质细胞形成的免疫系统在维持组织稳态、对这些分子作出反应以及感染和损伤方面起着至关重要的作用。在大脑中，小胶质细胞是主要的常驻免疫细胞群；它们不断监测微环境，并产生影响周围神经元和星形胶质细胞(另一种对神经元活动具有重要功能的神经胶质细胞类型)的因子。总之，肠道微生物群产生的代谢物不仅可以调节外周免疫系统和CNS小胶质细胞的激活，而且对预防大脑炎症也很重要。有趣的是，这两个系统都被强调为在衰老过程中受损。

这可以解释为，在大脑中，小胶质细胞在调节炎症反应和神经元功能方面发挥着多重作用，在神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用。与此相一致的是，肠道微生物群平衡和炎症的恢复可以对大脑功能和年龄相关疾病产生有益影响。一个多世纪以前，Metchnikoff就已经指出了这一观点。目前，一些测序研究，以及那些通过施用抗生素或益生菌或转移微生物群来改变动物模型肠道微生物群组成的研究，不仅支持微生物群在大脑炎症和疾病中的作用，而且还提供了新的治疗视角，旨在通过特定微生物调节来减轻衰老或大脑病变，因为据报道，肠道微生物群的改变不仅对衰老有保护作用，而且对学习、记忆以及神经退行性病变(阿尔茨海默病)的衰减也有保护作用。

3 多酚通过肠道微生物群调节大脑衰老

衰老过程的开始和发展可以通过生活方式因素进行调节，例如饮食成分在到达大脑之前与肠道微生物群相互作用。与这种相互作用相关的巨大兴趣是因为饮食是一个很容易改变的外在因素。多酚是主要的抗衰老膳食成分之一，是完全由植物合成的天然化合物，具有与酚类物质相关的化学特征。多酚存在于植物性食物中，是很有前景的抗衰老分子，尤其是对大脑，因为它们具有穿过血脑屏障的能力；发挥抗氧化和抗炎作用；并对单胺能神经递质、认知和运动功能和神经发生的保存产生积极影响。所有这些参数和功能都可以改变大脑的内稳态，从而促进或预防衰老。当从食物中获得多酚时，它们通过肠道屏障到达大脑，因此肠道中这些分子的所有相互作用都会影响GBA，影响大脑功能，并最终影响衰老过程的发展。反过来，所有与年龄相关的肠道变化，包括病理状况和炎症等，对大脑中多酚的吸收、代谢以及到达和有效性有影响。多酚对肠道微生物群的影响已在体外、体内和人体研究中得到证实，但多酚调节肠道微生物群并影响大脑衰老的机制仍不清楚。图3描述了多酚、肠道微生物群和GBA之间的主要相互作用，这些相互作用对健康的大脑衰老具有有益影响。

图3. 多酚对肠道微生物组的直接和间接影响，以及这些变化如何直接影响大脑衰老。

  (a)多酚对肠道微生物群的直接影响：肠道菌群失调是最常见的与年龄相关的肠道紊乱之一。在这种情况下，虽然饮食中含有丰富的多酚，但它们的吸收却不足。多酚对肠道微生物群和GBA的具体影响尚不清楚，但越来越多的证据表明，这些分子对肠道微生物多样性发挥选择性作用，从而防止生态失调。具体而言，多酚通过影响细菌的生长和代谢，有利于增加有益细菌并抑制致病菌的增殖，从而直接影响肠道微生物群的组成。这也发生在其他类型的饮食成分中，例如，碳水化合物摄入的增加有利于Prevotella的存在，Prevotella是肠道微生物群落中的主要细菌，或者蛋白质和饱和脂肪的摄入增加了拟杆菌(Bacteroides)的存在。在多酚的情况下，至少在人类中，已经证明有一些微生物特别参与多酚的代谢，反过来，这些分子可以增加它们的丰度，例如Flavonifractor plautii、Slackia equolifaciens、Slackia isoflavoniconvertens、Adlercreutzia equolifaciens、Eubacterium ramulus、Eggerthella lenta、Bifidobacterium spp.或Lactobacillus spp.。有趣的是，其中一些细菌，如Bifidobacterium spp.和Lactobacillus spp.，有助于保护肠道屏障并减少与肠道和全身炎症和氧化应激相关的因素，例如，通过其代谢物阻断NF-κB的激活或活性氧(ROS)，产生GBA的抗氧化和抗炎状态，这将是防止衰老的重要因素。Faecalibacterium prausnitzii也是如此，它通过阻断NF-κB激活而发挥抗炎作用。乳杆菌因其益生菌和高抗氧化活性而显示出肠道微生物群的神经保护作用，同时对有益菌群的影响最小，甚至增加了有益菌群。此外，Faecalibacterium prausnitzii通过阻断NF-κB激活而具有抗炎作用。总之，这些微生物可以防止炎症过程，这是衰老的关键。有趣的是，已经证明多酚对细菌的影响部分是由于细菌壁组成的差异，革兰氏阳性菌比革兰氏阴性菌对多酚更敏感。

(b)多酚对肠道微生物群的间接影响：根据特定多酚的浓度和化学结构，以及它是否以共轭形式或自由形式出现，多酚的消化产生酚类代谢物。这些代谢物对其他微生物群和GBA有影响。体外模型表明，多酚通过血脑屏障的渗透取决于每种多酚或其代谢物的亲脂性程度，极性较低的多酚(即O-甲基化衍生物)比极性较高的多酚(即硫酸化衍生物和葡萄糖醛酸化衍生物)更容易被大脑吸收。这些代谢物到达大脑可促进神经恢复力。这可以通过多种方式发生，例如，在人体中使用白藜芦醇，因为白藜芦醇衍生的代谢物对病理细菌具有抗菌活性，例如Salmonella enterica、Enterococcus faecalis和Escherichia coli。这些代谢物主要在小肠的II期代谢中被吸收，尽管它们也可以到达结肠。在其他情况下，多酚有利于Roseburia sp.的生长，它通过在结肠中发酵丁酸纤维，产生一种具有组蛋白去乙酰酶抑制剂活性的短链脂肪酸，在啮齿动物模型中具有抗炎和记忆的积极作用。 在一定程度上，衰老过程中认知和运动协调能力的恶化是由于氧化应激(主要是ROS)和炎症状态引起的分子在大脑中的积累，从而产生细胞因子和白细胞介素(IL)。这种状态伴随着缺乏足够的生理反应来抵消它，是多年来神经磨损造成的结果。因此，在这种情况下，多酚的一个重要间接作用是它们通过抑制主要的ROS形成酶来中和ROS，如单胺氧化酶或黄嘌呤氧化酶。此外，多酚及其体内代谢物不作为传统的供氢抗氧化剂，但它们可能通过在蛋白激酶和脂质激酶信号通路中的作用在细胞中发挥调节作用。一项评估45种多酚化合物的研究表明，虽然黄烷醇(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素均未能抑制NADPH氧化酶，但它们相关的甲基化代谢产物通过一种类似夹竹桃麻素的机制表现出强烈的NADPH氧化酶抑制作用。有趣的是，其他类似夹竹桃麻素的酚类化合物，如阿魏酸、高香草醇、咖啡酸、酪醇和香草酸，也被观察到抑制NADPH氧化酶活性，因此表明较小的多酚，在结构上与某些结肠代谢物更相关，也可能作为神经炎症的新型治疗剂。 此外，多酚还作为参与ROS反应的金属离子(主要是铁和铜)的螯合物，从而调节氧化还原金属稳态，防止金属沉积和神经毒性，对与年龄相关的神经退行性疾病(如痴呆、阿尔茨海默病或帕金森病)具有重要意义。多酚及其体内代谢物激活细胞应激反应通路，导致神经保护基因上调。例如，据报道，多酚槲皮素通过减少小胶质细胞中一氧化氮的产生和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因的表达来抑制神经炎症，从而防止炎性细胞因子的产生和神经元损伤。多酚还可以激活转录因子cAMP反应元件结合蛋白(CREB)，从而诱导脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，BDNF是神经兴奋作用的介质。最后，多酚还可以调节转录因子NF-κB，它可以通过减少炎性细胞因子的表达介导适应性细胞应激反应。激活的SIRT1也可能抑制NF-κB，因此可以减少细胞应激反应，共同调节编码抗氧化酶和其他应激反应蛋白的基因。

(c)肠道微生物群对多酚活性的直接影响：肠道微生物群的适当稳态对多酚活性有影响，因为它们的生物利用度依赖于此。如果多酚被很好地消化，其代谢产物到达大脑，就可以发挥大脑抗衰老作用。肠道微生物群有助于多酚外源代谢和生物活性代谢物的产生，因为肠道菌群衍生的多酚代谢物已被证明有助于膳食多酚的代谢，从而导致新生和潜在生物活性化合物的产生。90%以上的膳食多酚不被小肠吸收而到达大肠；因此，肠道微生物群在将这些多酚转化为生物可利用的产物方面至关重要。一般来说，肠道微生物群将糖基化的多酚代谢成较低分子量的酚类化合物，例如小酚酸。事实上，这些肠道微生物群衍生的多酚代谢物也是必需的生物可利用多酚酸。多酚已被证明可以通过肠道微生物群进行各种酶促过程，通过这些酶促过程，多酚衍生物以一种能够被吸收或更具生物活性的形式存在。有趣的是，也有研究表明肠道细菌可以将多酚代谢为神经递质和生物活性代谢物，对神经元具有促生存和抗炎作用。因此，多酚的保护作用还取决于肠道微生物群如何代谢这些化合物。事实上，基于关注微生物群衍生的多酚代谢物对免疫代谢影响的体外研究和体内研究，已经描述了特定的代谢细菌，这取决于需要代谢的多酚的类型，每种代谢物具有不同的免疫调节作用。 一旦到达大脑，多酚及其代谢物可以通过抑制有害分子和衰老相关基因的表达来减轻氧化和炎症损伤，保持衰老大脑的认知功能。从这个意义上讲，血清和脑细胞中抗氧化剂浓度的降低是衰老所固有的，导致神经存活能力下降和与年龄相关的功能恶化，因此有必要补充抗氧化和抗炎补充剂。如前所述，多酚具有抗氧化剂和螯合参与ROS反应的金属离子的能力，并且是氧化还原金属稳态的调节剂，可预防痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。应该注意的是，这些作用伴随着多酚类物质对信号通路以及细胞存活保存和神经发生相关因子的调节，包括SIRT1、NF-κB、Nrf2和Wnt/β-catenin。SIRT1和NF-κB参与氧化应激和炎症的中和调节。在对促炎刺激(例如，肿瘤坏死因子-α(TNFα)或IL-1)的反应中，NF-κB通过Toll样受体2(TLR2)或细胞因子受体易位至细胞核，激活一系列促炎细胞因子和趋化因子的转录，从而诱导炎症反应。值得注意的是，NF-κB调节基因表达的激活受到转录后修饰(如甲基化、磷酸化或乙酰化)的调节，这些修饰可在刺激后发生改变。p65/RelA(NF-κB蛋白的一个亚基)的乙酰化引起了人们的特别关注，因为它可以增强或减弱NF-κB信号传导，具体取决于特定的乙酰化赖氨酸残基。具体而言，赖氨酸310的乙酰化对于NF-κB转录潜能的完全激活至关重要，它可以被SIRT1去乙酰化，SIRT1可以通过NF-κB蛋白的去乙酰化来预防炎症。在海马体和衰老过程中，已观察到NF-κB乙酰化形式的增加，表明SIRT1缺乏对NF-κB信号传导的抑制作用。这有助于大脑的炎症反应和衰老，证明了SIRT1在正常衰老过程中作为认知能力下降的介质发挥了关键作用。从这个意义上说，多酚因其抗氧化和抗炎能力而被描述为调节SIRT1和NF-kB的良好候选者，这将有助于防止大脑功能衰退。多酚、白藜芦醇、水飞蓟素、槲皮素、柚皮素、儿茶素和富含多酚的饮食就是如此。在老年大鼠中，研究人员描述多酚可调节SIRT1并激活NF-κB信号通路，对工作记忆、情景记忆和运动协调能力的恢复具有积极影响。白藜芦醇还可以恢复海马体和纹状体中的单胺水平。据描述，多酚通过一系列机制展示其有益特性，包括通过降低NF-κB的乙酰化来调节与衰老相关的神经炎症触发的潜力，这反过来可能是由于认知过程的关键区域(如海马体)SIRT1水平的升高，如前所述。SIRT1的增加不仅意味着神经炎症的减少，而且还与认知过程功能的调节有关，因为SIRT1调节参与突触形态和功能的神经营养因子的表达，从而调节突触可塑性、成人海马神经发生和认知。此外，已证明白藜芦醇增强了阿尔茨海默病小鼠前额叶皮层的胆碱能系统和BDNF和CREB信号通路。这也可以提高体力。虽然慢性白藜芦醇治疗后所描述的涉及认知和运动改善的其他影响尚未得到证实，但可以假设SIRT1和NF-κB转录因子的调节将是这种改善的一部分。因此，肠道菌群的改变对这些分子途径的影响对于观察前面提到的有益影响是必不可少的。

4 未来的研究方向

尽管多酚的作用已被证实，但还需要进行更多的基础、临床和转化研究，特别是关于口服给药的研究。第一个需要研究的基本因素是肠道菌群的变化，这取决于多酚饮食的组成，包括成分的类型和剂量。与之前的观点相关，另一个问题是多酚如何与大脑相互作用，这取决于人类肠道微生物群的多样性，因为个体之间的差异取决于遗传和环境因素，例如饮食习惯。此外，多酚预防生态失调和衰老的确切程度和方式也应该得到解决。所有这些相互作用都会影响代谢组，因此，即使受试者食用相同的饮食，也可以观察到代谢物浓度的显著差异。此外，它还影响多酚的潜在有益代谢物到达大脑。这可以在临床试验招募的受试者的血清/血浆中进行研究，目的是证明多酚对衰老的影响。应努力设计临床试验来检验口服多酚在预防大脑衰老方面的药代动力学、安全性和有效性。从这个意义上讲，有许多与年轻或成年人群相关的临床试验，但在老年人群中仍然很少。一些针对年轻人和成年人的1型糖尿病患者的临床试验表明，可可黄烷醇可以改善认知能力和血液动力学反应。在超重和肥胖的健康成年人(年龄40-60岁，n = 101)中，长期(24周)补充富含花青素的野樱莓提取物(90 mg和150 mg)可提高精神运动速度。在一项针对患有镰状细胞病的年轻受试者(n = 90)的双盲对照试验中，与安慰剂组相比，绿薄荷提取物(900 mg/d)改善了工作记忆。少数针对老年人的试验发现，轻度认知障碍患者在服用类黄酮后与年龄相关的情景记忆障碍有所改善(n = 215，年龄：60-70岁，6个月，258 mg/d)。在一项针对老年人(n = 37，12周)的随机对照试验中，樱桃汁的摄入改善了学习任务期间的记忆力和表现。此外，在食用植物乳杆菌(C29发酵大豆)后，认知能力和注意力得到改善(n = 100，12周，800 mg/d)。当使用Cosmos caudaus补充剂(n = 23，500 mg/d)时也观察到相同的效果。最后，另一项研究表明，富含多酚的小蓼提取物补充剂(n = 36，6个月，500 mg/d)改善了此类患者的视觉记忆、消极情绪和双侧背外侧前额叶皮层激活。然而，缺乏针对非病理性衰老情况的试验。因此，还需要更多的临床试验，例如MaPLE试验，该试验发现健康老年人在食用富含多酚的饮食超过8周后血清代谢组发生变化。 另一方面，动物模型也可以研究口服多酚后大脑中多酚代谢物的数量，或者这如何影响单胺浓度，因为它们是大脑活动调节剂。它们还可用于研究与衰老有关的分子途径，包括与炎症有关的主要蛋白质的表达。此外，还应进一步研究多酚对宏基因组学、肠道多样性的影响及其与代谢组学的关系。例如，一些研究表明，至少在人类中，多酚代谢存在高度的个体间差异，人们对肠道中代谢多酚的反应有两种特征：“生产者”和“非生产者”。最后，如果所描述的多酚在脑细胞分子水平上的作用是由于对SIRT1的间接作用机制或酶的直接作用，如在体外实验中发生的那样，则可以解决这个问题。因此，了解多酚的作用机制将有助于设计新的药物和更具体有效的抗衰老疗法。    

结论

肠道菌群和大脑通过GBA双向交流。这意味着这种交流的变化是大脑内稳态丧失或获得的原因，因此，它们对大脑衰老有影响。一些外在因素(例如饮食)能够影响这种肠-脑连接。饮食中的天然成分，如多酚，由于其抗氧化和抗炎特性，已被强调为大脑衰老的调节剂，其中一种方式是调节肠道微生物群和GBA。大量动物研究和一些人类研究表明，多酚通过肠道微生物组和GBA对大脑衰老有这些有利影响，这表明需要进一步研究以制定基于口服多酚的抗衰老治疗策略。这是一个实际且流行的研究方向，重点是防止大脑衰老。