特瑞普利单抗 | 单药336天为尿路上皮癌晚期患者带来新生

过去几十年铂类化疗一直是晚期尿路上皮癌的标准治疗方法，但由于该方案毒性严重且疗效有限，导致其在多方面的应用都受到限制。二线治疗目前可选用多烯紫杉醇和长春氟宁仅有10-12%药物应答率，患者生存获益微乎其微，而免疫疗法（尤其是免疫检查点抑制剂）的问世，为其带来了新的曙光。

专家简介

楼海舟  教授

浙江大学邵逸夫医院肿瘤内科主任医师

中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会委员

中国肿瘤联盟浙江省结直肠癌

专业委员会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会委员

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗

专业委员会委员

参加多项国际多中心药物临床试验。

主持和参与国家及省自然基金及省科技厅课题。

病例介绍

患者基本情况

患者男性，63岁。既往糖尿病3年，瑞格列奈 0.5mg tid，胰腺炎20余年。“输尿管癌术后3年余，背部疼痛4月”于2018年9月27日入院。

辅助检查

PET-CT：胰头旁、肠系膜根部及肠系膜间多发淋巴结，FDG代谢增高，考虑转移；左肺上叶前段肿块，近端支气管截断，FDG代谢异常增高，考虑恶性病变，转移癌可能性大，并伴左肺门淋巴结转移；左肺上叶段、右肺上叶尖段、右肺上叶前段、右肺中叶外侧段多发实性小结节，FDG代谢未见异常增高，考虑转移瘤。颈5椎体及附件、胸1椎体及附件骨转移、胸1水平椎管受侵。

胸腹部CT：左上肺占位，肿瘤考虑；肝胃间隙及系膜内数个淋巴结增大（图1）。

胸椎MR增强：C5椎体及左侧椎弓、T1椎体及附件、T2棘突转移瘤，且T1水平侵犯背侧椎管，局部椎管狭窄、脊髓背侧略受压（图2）。

免疫组化：未做，PD-L1表达量水平未知

图1 患者胸腹部CT结果（2018年9月4日）

图2 患者胸椎MR增强结果（2018年10月4日）

临床诊断

1.左输尿管癌术后 IV期（肺转移、骨转移、腹腔淋巴结转移）-（PD-L1表达量未知）

2.2型糖尿病

3.慢性胰腺炎

治疗经过

1.2018年9月29日、10月29日予行吉西他滨1400mg单药化疗d1,8,及唑来磷酸 4mg静滴，每月一次治疗抗骨转移。

2. 2018年10月8日至10月26日行姑息放疗止痛，GVT（T1肿瘤病灶）6MV-X SAD 100 DT 1800cGy/6F/8d，CTV（C4至T2椎体）6MV-X SAD 100 DT 1500cGy/6F/8d。自觉疼痛较前明显好转，NRS 1-2分，口服塞来昔布200mg 每日一次。不良反应评估：CTCAE 3级骨髓抑制，1月来体重下降4kg。

图3 患者治疗前后胸腹部CT对比

3.2018年11月27日至2019年2月2日改行“吉西他滨1400mg d1,8+白蛋白紫杉醇100mg d1,8”化疗4次；口服塞来昔布200mg 每日一次，疼痛控制可，NRS 1-2分。不良反应评估：CTCAE 2级骨髓抑制，CTCAE 1级四肢肢端麻木，予以加强营养支持等治疗，2018年12月称重发现体重增加3.5kg。2019年3月8日复查胸部CT提示“较2019年1月8日片左肺上叶肿块增大，左肺门淋巴结饱满，左肺上叶尖后段磨玻璃密度灶等大致相仿。”考虑疾病进展（PD）。

2019-1-8：SD 靶病灶33mm

2019-3-7：PD（靶病灶39mm 增大20%）

2019-1-8：SD （靶病灶 8mm）

2019-3-7：PD（靶病灶 8mm）

图4 患者治疗前后胸部CT对比

4.于2019年3月8日至2020年1月22日行免疫治疗，特瑞普利单抗针 240mg Q3w共治疗16次，最末次治疗后待评估（2个月评估）。

2019-3-7：靶病灶39mm

2019-4-24（2次治疗后): PR(靶病灶22mm 缩小50%）

2019-7-17：靶病灶12.8mm

2019-9-17（9次治疗后)PR:(靶病灶9mm 缩小约76.9%)

图5 患者治疗前后胸部CT对比

病例讨论

尿路上皮癌是泌尿系统常见恶性肿瘤的病理类型,包括膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌。在我国总体发病率高,并且呈逐年上升趋势。远处转移是导致尿路上皮癌患者死亡的主要原因。近年来，免疫学认识上的重大突破彻底改变了尿路上皮癌的治疗理念，而对肿瘤逃逸免疫监视机制的进一步了解，使免疫检查点抑制剂的应用得到了发展。这些药物能够增强抗肿瘤的免疫反应，使很多对铂类治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性显著增强；此外，免疫检查点抑制剂在顺铂不耐受的一线联合化疗的方案中展现出的疗效优势。

自2016年5月起，5种针对PD-1/PD-L1通路(Atezolizumab，Pembrolizumab，Nivolumab，Avelumab和 Durvalumab)的药物已获得FDA 批准单药用于治疗晚期二线尿路上皮癌，其中Pembrolizumab 和Atezolizumab 是上述治疗中的一线用药。   国内原研君实PD-1单抗也已完成晚期二线尿路上皮癌注册临床研究患者的录入，最新的数据已在今年ASCO-GU上公布，特瑞普利单抗治疗晚期二线尿路上皮癌（UC）的客观缓解率（ORR）为25.7%，其中PD-L1阴性患者的ORR为16.8%，PD-L1阳性患者的ORR为41.3%。疾病控制率（DCR）为45.9%，中位无进展生存期（PFS）为2.5个月，中位总缓解时间（DOR）为15.7个月，中位总生存时间（OS）为20.8个月（总生存20.8月为预估值）。  

在过去的几年里，通过对免疫检测点抑制剂的研究，晚期尿路上皮癌的治疗取得了重大进展，为患者带来了新的希望，也可能将重新定义尿路上皮癌的治疗标准，相信特瑞普利单抗未来在临床上能够得到广泛认可。