打破“不可成药” 浅谈KRAS抑制剂研究进展

2023-07-25 10:19 找药宝典

导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。

肺癌是全球男性和女性最常见的癌症，2018年估计有210万病例。在中国，2020年约有815 563例确诊的肺癌新发病例。晚期NSCLC（IIIB和IV期）是一种严重且危及生命的疾病，5年生存率为5.2%。KRAS在多种癌症中均有突变（常见有结肠癌和肺癌、胆管癌、小肠癌、皮肤癌、膀胱癌和乳腺癌等癌症，其中胰腺癌突变率高达90%)，KRAS突变是中国NSCLC的患者第二大常见的基因突变，中国KRASG12C发生率为2.8-5%。

关于KRAS

作为RAS家族基因三大类型之一，KRAS是其中最常见的致癌基因，占RAS突变的85％，被业内认为是史上最难治的靶点！时间要追溯到1974年，研究人员通过 DNA 探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前 RSV 病毒中发现的肿瘤基因SRC。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中，远古时期，病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造，也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。此项研究者甚至在 1989 年获得了该领域的第三个诺贝尔奖。

KRAS共分为三个相关通路。分别为：上游信号通路、KRAS通路、下游信号通路。

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由于 RAS 在许多重要细胞信号网络的轴上处于中心位置，因此它们与许多癌症标志有关。RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，目前已经在所有人类肿瘤的大约1/5中发现了突变引起的RAS蛋白激活。

在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明，这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。

KRAS基因的三种主要突变：

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首款上市的KRAS抑制剂AMG-510

2021年5月28日，索托雷塞（Sotorasib，AMG-510，）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！

获批是基于CodeBreak 100研究数据。2022年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了1/2期NSCLC患者汇总数据，中位随访24.9个月，BICR评估ORR为40.7%，疾病控制率（DCR）83.7%，中位反应持续时间（DOR）12.3个月，50.6%的反应患者在接受治疗1年时反应依旧持续。中位无进展生存期（PFS）6.3个月，患者的中位总生存（OS）为12.5个月，1年和2年OS率分别是50.8%和32.5%。

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CodeBreak 100研究中，Sotorasib最常见不良事件（AE）为腹泻、恶心、转氨酶升高和乏力，大多数为1~2级，可控可逆。3级以上治疗相关AE（TRAE）发生率为21%。导致剂量调整的TRAE发生率为22.2%，导致治疗终止的TRAE发生率为7.1%，无治疗相关死亡发生。

全球第二款上市的KRAS 抑制剂adagrasib

2022 年 12 月 12 日，Mirati Therapeutics 宣布美国 FDA 加速批准 adagrasib（KRAZATI，MRTX849）作为具有 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC ）患者的靶向治疗选择。该监管决定是基于Adagrasib治疗经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的KRYSTAL-1研究Ⅱ期阶段结果。

入组116例患者，患者接受Adagrasib 600 mg每天2次治疗，主要终点是BICR评估ORR。116例患者中，既往接受过1线、2线和3线以上患者比例分别是43%、35%和22%，98%的患者既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。

112例接受治疗的患者中，Adagrasib的ORR为43%，DCR 80%，中位DOR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月，1年OS率51%。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib最常见TEAR是腹泻，恶心，呕吐，乏力，转氨酶升高，肌酐升高，食欲不振等，其中3~4级TRAE发生率43%，2例TRAE导致死亡（分别是心力衰竭和肺出血）。导致减量的TRAE发生率为52%，导致剂量中断的TRAE发生率61%，导致治疗终止的TRAE发生率7%。

全球KRAS抑制剂研发格局

整体来看，KRAS G12C抑制剂在研药物最多，进展也最快。除了已上市的Ssotorasib和Adagrasib，诺华的JDQ443进展最快，目前已进入Ⅲ期临床。KRAS G12D抑制剂、KRAS G12V抑制剂在研药物相对较少。在研KRAS G12D抑制剂中，Mirati公司的MRTX1133和恒瑞医药的HRS-4642进展相对较快，目前已进入临床试验阶段。而且，目前全球还出现了泛KRAS抑制剂，如RMC-6236和JAB-23400。其中JAB-23400是加科思开发的一款口服泛KRAS抑制剂，可有效抑制多类KRAS突变，如KRAS G12X、G13D及Q61H，预计将在2023-2024年提交IND申请。

除了治疗药物，默克和Moderna公司还开发除了一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗mRNA-5671。目前，该疫苗已进入Ⅰ期临床研究阶段。

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我国药企也积极布局KRAS抑制剂领域，加科思自主研发了KRAS G12C抑制剂JAB-21822、KRAS G12D抑制剂JAB-22000、KRAS G12V抑制剂JAB-23000以及泛KRAS抑制剂JAB-23400。信达的GFH925、益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822、贝达的BPI-421286、勤浩医药的GH35等。

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