难治性感染性休克 (VALOR) 研究的加压素负荷：一项前瞻性观察研究

2023-07-25 10:06

可以引入加压素负荷来治疗感染性休克，以安全地实现血压快速升高。加压素负荷可用于预测对其连续输注的反应并选择适当的策略来升高血压。

血管加压素是治疗难治性感染性休克的二线血管活性药物。由于缺乏其效果和安全性的证据，通常不进行加压素负荷。然而，根据我们之前的研究结果，我们假设它可以安全地预测加压素输注的责任，并在本研究中对其进行前瞻性检验。

方法

对于脓毒性休克患者，通过静脉推注 1 U 进行加压素负荷，然后以 1 U/h 的速度连续输注，去甲肾上腺素≥ 0.2 μg/kg/min。在加压素负荷前立即进行动脉压力波分析和内分泌测试。我们根据加压素负荷后平均动脉压（MAP）的变化将患者分为有反应者/无反应者。根据我们之前的发现，选择 MAP 变化的下三分位数作为截止值。6 小时后儿茶酚胺指数 (CAI) 的变化被指定为主要结果。前瞻性、系统性地将入院期间的指尖缺血、肠系膜缺血和心肌缺血记录为不良事件。

结果

在研究期间登记并检查 92 名患者。MAP 变化 > 22 mmHg 的 62 名患者被指定为有反应者，其他患者被指定为无反应者。无反应者的血液促肾上腺皮质激素水平显著较高。负荷前响应者的每搏输出量变化较高，而负荷后响应者的每搏输出量和 dP/dt max较高。响应者的 CAI 变化中位数为 −10，无响应者为 0，前者显著较低 (P < 0.0001)。预测连续输注后 CAI 变化 <0 的 MAP 随加压素负荷变化的 AUROC 为 0.843，敏感性为 0.92，特异性为 0.77。5例（5.4%）出现缺血事件。

结论

可以安全地引入加压素负荷来治疗感染性休克。加压素负荷可用于预测对其连续输注的反应并选择适当的策略来升高血压。

介绍

加压素是用于治疗感染性休克的最强的加压素之一，通过与儿茶酚胺不同的受体发挥作用。虽然随机对照试验先前证明了其功效，但加压素会引起不良反应，例如缺血事件。因此，推荐作为去甲肾上腺素之后升血压的二线药物。加压素通常以高达 0.03 U/min (1.8 U/h) 的连续输注方式施用。然而，从决定引入加压素起，连续给予加压素需要一段时间才能升高血压，因为需要达到升高血压的最低浓度，尽管紧急压力升高对于治疗去甲肾上腺素难治性感染性休克至关重要。此外，一些患者对加压素反应不佳，因此需要立即采用其他方法。我们之前通过静脉推注 1 U 连续 21 例检查加压素负荷，并回顾性分析其效果。我们证明加压素负荷快速升高血压的潜力，并通过识别对推注输注的反应者/无反应者来预测对其连续输注的后续反应，而没有许多不良事件。基于这些发现，我们进行一项名为“难治性感染性休克加压素负荷研究”（VALOR）的前瞻性观察性研究，其中对需要加压素的感染性休克患者进行加压素负荷治疗。我们检查对推注负荷的反应，评估其安全性，并阐明它是否可用于通过内分泌和血流动力学评估来预测对后续连续输注的反应。

讨论

对加压素负荷的反应可以以足够的灵敏度预测连续输注后 CAI 的变化。推注 1 U 加压素后，不良事件并不常见。尽管反应与一些血流动力学和内分泌变化相关，但它们本身并不能预测对连续输注加压素的反应。加压素负荷可实现血压快速升高，因为在本研究中几分钟内观察到最大 MAP 变化。由于连续输注由于其准备和启动/滴定而需要更多的时间来给患者给药，因此可能需要将包括儿茶酚胺在内的血管加压剂装入推注中以用于紧急和重症监护病例。加压素升高血压的速度比儿茶酚胺慢。仅当血浆加压素浓度高于 50 pg/ml时，加压素才会引起血管收缩和血压升高。相比之下，去甲肾上腺素和其他儿茶酚胺从最低浓度开始线性诱导血管收缩。浓度-血管收缩关系的这些差异是由于 V1 和 α1 受体造成的。此外，加压素的半衰期为10-35分钟，而儿茶酚胺的半衰期为几分钟。因此，加压素负荷似乎适合实现血压目标和稳态。尚未在临床环境中详细检查加压素的推注给药。特利加压素是一种半衰期较长的加压素类似物，在一些临床试验中以推注方式给药。仅在进行大量负荷的患者中观察到不良事件。关于加压素，一项小型研究报告了 7 例静脉注射 50 mU/kg 加压素的病例，其中 4 例因肠系膜缺血死亡。在本研究中，不良事件的发生频率足够低，与之前未负荷加压素的临床试验中报告的不良事件相似。目前的结果表明，推注剂量 1 U 的负荷是安全的。预测对加压素的反应很重要，因为患者对其连续输注的反应不同。尽管一些患者的病情得到显著改善，但其他患者对加压素没有反应，因此，需要引入其他血压管理策略。需要根据对加压素负荷的反应制定策略，包括对有反应者持续输注加压素，以及对无反应者进行另一种干预，例如输注类固醇或肾上腺素，而无需等待尝试连续输注加压素。事实上，在本研究中，无反应者的乳酸升高和心输出量显著下降是相当有害的。未来有必要进行随机对照试验来检查加压素负荷与这些策略变化对难治性感染性休克预后的影响。在本研究中，在加压素负荷前立即进行内分泌测试，以评估与加压素反应的关系。先前的研究表明，加压素的浓度在感染性休克早期升高，但随着休克的持续，在 48 小时内下降，这被称为加压素缺乏。虽然加压素缺乏与加压素的反应无关，但在本研究中，从休克开始开始施用加压素的时间较长。这些发现表明，反应者可能包括病情较轻的患者，或者可能存在加压素缺乏症，其中不能用某一点的绝对加压素浓度来解释，例如血容量不足。与此同时，无反应者的 ACTH 浓度显著较高。加压素是通过垂体加压素受体释放 ACTH 的反馈调节剂之一。尽管各组之间的加压素浓度没有差异，但无反应者的加压素排泄可能持续更长时间。

在这些患者中，怀疑存在相对肾上腺功能不全，补充类固醇可能是一种替代治疗方法。一些随机对照试验表明使用类固醇可最大程度地提高加压素的有效性的原因之一是类固醇可以作为加压素无反应者的救援疗法。SVV（动态指数）在容量反应中信赖度较高。由于加压素会引起静脉血管收缩，因此它可能通过收缩受压体积来增加静脉回流。当维持适当的前负荷和实际主动脉压力时，dP/dt max是心肌收缩力的标志。加压素理论上不会影响心肌收缩力，然而，它会通过血管收缩实现有利的血流动力学调整，从而导致 dP/dt max增加。如果心肌收缩力本来就更好，加压素会更有效，这与我们结果相对应。这些显著内分泌和血流动力学差异对于加压素反应来说是合理的，但不能充分预测反应。除血流动力学和内分泌变化外，加压素反应受到许多因素的影响；因此，加压素负荷对于预测这些反应可能很重要。此外，加压素负荷会在短时间内增加应答者的尿量。由于加压素在传出肾小球小动脉中比在传入肾小球小动脉中更能增加血管阻力，因此证明在感染性休克中，与去甲肾上腺素相比，加压素可以在早期阶段增加尿量。由于有反应者和无反应者之间的尿量显著不同，加压素负荷可能可以预测感染性休克中的肾脏影响。有几个限制需要解决。这是一项观察性研究。因此，需要进行随机对照试验来确认加压素负荷的效果。此外，CAI 的管理是由急诊和重症监护医生进行的，他们并不总是能够对 ICU 患者的 CAI 进行快速调整。此外，由于日本 ICU 患者通常比西方国家患者身材矮小且年龄较大，因此 0.03 U/min（1.8 U/h）的剂量可能过高；因此，我们采用了所描述的协议。

结论

可以引入加压素负荷来治疗感染性休克，以安全地实现血压快速升高。加压素负荷可用于预测对其连续输注的反应并选择适当的策略来升高血压。

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