仁济医院消化内科胃肠肿瘤研究团队熊华课题组：二甲双胍提高结直肠癌免疫治疗敏感性的新机制

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科胃肠肿瘤研究团队熊华副主任医师课题小组在国际癌症著名学术期刊《肿瘤研究》（Cancer Research）在线发表题为《Metformin reprograms tryptophan metabolism to stimulate CD8+ T cell function in colorectal cancer》的原创性研究论文。

该研究首次揭示二甲双胍对结直肠癌免疫及代谢微环境的影响，发现二甲双胍抑制癌细胞色氨酸代谢从而促进CD8+ T细胞抗肿瘤功能。该研究提出二甲双胍作为提高结直肠癌免疫治疗敏感性助攻手的新机制。

作为全球最常见和最致命的癌症之一，结直肠癌带给公共卫生系统沉重负担。因此，寻找预防和治疗结直肠癌的新策略至关重要。

在房静远教授的指导下，熊华医师小组致力于结直肠癌及癌前病变的发病机制及预防策略研究。该团队揭示二甲双胍通过调节肠道菌群发挥抗肿瘤作用（Ebiomedicine,2020)；亦通过作用于MYC/miR-361-5p/sonic hedgehog通路逆转具核梭杆菌引起的化疗耐药 (British Journal of Cancer, 2023)。

近年来免疫治疗突破了癌症治疗的既往模式，然而绝大多数结直肠癌患者存在免疫治疗抵抗，无法从中获益。近来研究发现二甲双胍或许可以作为辅助用药增强免疫治疗的效果。因此，二甲双胍是否及如何改善目前结直肠癌免疫治疗的困境值得探索。

该研究从单细胞层面揭示二甲双胍重塑结直肠癌免疫微环境，最为显著的是扩增了CD8+ T细胞的比例。肿瘤发生和发展需要肿瘤细胞的代谢重编程，肿瘤细胞通过不同代谢途径获取微环境中的氨基酸，满足其增殖需求。结直肠癌细胞常常通过争夺色氨酸来抑制CD8+ T细胞功能。二甲双胍减少了结直肠癌细胞对色氨酸的摄取，恢复了CD8+ T细胞的色氨酸储备，从而增强了其杀伤功能。机制方面，二甲双胍通过下调MYC抑制色氨酸转运蛋白SLC7A5的表达，从而减少结直肠癌细胞对色氨酸的摄取。这项工作强调了二甲双胍通过重编程色氨酸代谢调节T细胞抗肿瘤免疫的重要功能，表明它可能成为助力结直肠癌免疫治疗的巨大潜力。

仁济医院消化内科熊华副主任医师、杜婉副主任医师为该论文共同通讯作者，仁济医院消化内科黄孝雯硕士、孙甜甜主治医师、王吉林主治医师为该论文共同第一作者。 

文章来源：黄孝雯 仁济消化

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