28种靶向药物，41个不同靶点！回顾晚期软组织肉瘤精准治疗效

软组织肉瘤（STS）是一组异质性肉瘤，发病率较低。晚期疾病的治疗结局较差，死亡率高。本研究旨在基于特定STS靶点回顾临床靶向治疗数据。使用PubMed和Embase数据库进行文献检索。28种靶向药物用于治疗80例携带已知特定分子变异的晚期STS患者。MDM2抑制剂是研究最多的药物（n = 19），其次是克唑替尼（n = 9），塞瑞替尼（n = 8）和90Y-OTSA（n = 8）。所有接受MDM2抑制剂治疗的患者均达到疾病稳定（SD）或更好的治疗反应，治疗持续时间为4至83个月。关于其他药物，观察到的反应更加多样。证据较低，因为大多数研究是病例报道或队列研究，仅纳入了少量STS患者。许多靶向药物可以精准靶向晚期STS特定分子变异。MDM2抑制剂已显示出有希望的结果。

研究背景

肉瘤是起源于结缔组织的肿瘤，异质性高，有80多种组织学亚型，较罕见，仅占所有成人癌症的1-2%。肉瘤分为软组织肉瘤（STS）（约占肉瘤患者的84%）和骨和软骨肉瘤（约占肉瘤患者的16%）。局限性疾病的标准治疗是手术联合或不联合放疗。尽管接受根治性治疗，但预后严峻，25%的患者会发展为转移性疾病。这些患者主要接受化疗。然而，化疗反应低，死亡率高。因此，需要改善晚期STS患者的治疗。

在过去的几十年里，在癌症中识别了很多分子变异。这使得靶向治疗能够精准抑制癌细胞的生长和进展，治疗格局发生了重大变化。STS主要由基因融合而不是突变驱动。几项研究表明STS存在一些分子变异。癌症基因组图谱（TCGA）描述了206例成人STS的分子图谱，覆盖六种STS亚型，包括滑膜肉瘤（SS）、脂肪肉瘤（LPS）、平滑肌肉瘤（LMS）、恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）、粘液纤维肉瘤和未分化肉瘤，发现大多数肉瘤的特征是拷贝数变异（CNA）和低肿瘤突变负荷（TMB）。TMB通常分为三类：低（1-5个突变/Mb）、中（6-19个突变/Mb）和高（≥20个突变/Mb）。TCGA中肉瘤的平均TMB较低，平均为1.06个突变/Mb。一些基因突变发生率较高。数据库中突变发生率较高的基因包括TP53（n = 69）、ATRX（n = 31）、RB1（n = 18）、PCLO（n = 9）、FAT1（n = 6）、NF1（n = 6）、PRKDC（n = 6）和LRP1B（n = 6）。扩增发生率较高的基因包括MDM2（n = 46）、FRS2（n = 45）、CDK4（n = 44）、HMG2A（n = 36）和PTPRB（n = 33）。缺失发生率较高的基因包括CDKN2A（n = 22）、CDKN2B（n = 22）、RB1（n = 22）、CYSLTR2（n = 18）和TP53（n = 16）。一项研究探索了304例肉瘤的错配修复（MMR）状态，发现7例存在MMR缺陷。MMR缺陷肉瘤的TMB显著高于MMR正常肉瘤，分别为平均16.95个突变/Mb和4.56个突变/Mb。

Arnaud-Coffin等人分析了158例晚期STS患者的基因检测结果。在149个基因中发现了289个相关的基因变异。最常见的是TP53（n = 36）、RB1（n = 22）、CDKN2A（n = 17）、CDK4（n = 9）、MDM2（n = 8）和PTEN（n = 7）变异。CDK4和MDM2变异只有扩增。一项纳入102例肉瘤患者的研究也发现，TP53（n=32）、CDK4（n=24）、MDM2（n=22）、RB1（n=19）和CDKN2A/B（n=14）变异最常见。在一项探索14例成人STS分子特征的研究中，变异频率最高的基因是FRGB1（n = 8）和CDC27（n = 6）。TP53、ARTX和PTEN突变有3例患者检出。中位TMB较低（2.38个突变/Mb）。Dembla等人发现， MDM2扩增发生于13/33例肉瘤患者。Lin等人纳入了301例子宫肉瘤，覆盖多种STS亚型，发现19例存在SMARC4缺陷。在SMARC4缺陷队列中，对16例患者进行了NGS检测。平均TMB较低（1.7个突变/Mb），检出TP53（n = 2）、RB1（n = 1）、CTNNB1（n = 1）和ZNF703（n = 1）突变。Seol等人也分析了5例子宫肉瘤患者的NGS结果。一例患者检出AKT3、BRAF和EGFR扩增。另一例患者检出PDGFRB扩增。Li等人研究了40例BCOR重排的子宫肉瘤，发现其中38例携带ZC3H7B-BCOR融合，还观察到MDM2（n = 18）、FRS2（n = 16）、CKD4（n = 15）、PDGFRA（n = 3）、KDR（n = 2）、ERBB3（n = 2）和KIT（n = 1）扩增。CDKN2A和CDKN2B缺失分别见于11例和7例患者。此外，发现TP53（n = 4）、PTCH1（n = 2）、NF1（n = 2）和NF2（n = 1）失活突变。除BCOR外，HMGA2和NCOR2基因也观察到重排，分别见于6例和2例患者。39例患者TMB低，1例TMB中等。除了BCOR队列外，还分析了由15例BCOR内部串联重复患者组成的队列。分析发现，没有患者存在MDM2和CDK4扩增，3例存在CDKN2A/B缺失，还有STAG2（n = 2）、PASK （n = 2）和ARID1A（n = 2）突变。13例肾肉瘤患者TMB低，平均3.5个突变/Mb。4例患者携带KIT和PDGFRA扩增。3例携带CDKN2A/B缺失。此外，观察到TP53（n = 4）、NF1（n = 3）和MLL2（n = 2）变异。1例检出STAT6-NAB2融合。

在STS中，基因变异发生率在84%至91%之间，TP53、ATRX、RB1、PTEN、MDM2、CDK4和CDKN2A/B变异发生率最高。不同的分子变异可以使晚期STS患者的靶向治疗成为可能。然而，虽然目前对肉瘤的分子图谱有了较多了解，但没有针对STS特定分子变异的治疗方案的概述。本系统综述概括了基于已知STS靶点，相关靶向治疗的临床数据。本研究侧重于肉瘤患者少见分子变异靶向治疗结果，而不是分子变异本身或已证明有效的治疗方案。分子检测主要用于接受已知标准姑息治疗的局部晚期或转移性肉瘤患者。本系统综述纳入的研究采用的治疗是根据全面基因检测的结果选择的。

研究结果

研究选择

使用PubMed和Embase数据库，通过表1所示的检索条件，识别了3996个标题和摘要。筛选重复项后，删除了493个重复项，产生3503个唯一项。筛选了所有标题和摘要，随后阅读了169篇全文，最终纳入了31篇文献。纳入和排除过程如图1所示。

表1. 检索条件

图1. 纳入和排除过程

研究描述和质量评估

所有纳入的研究特征见表2。所有研究均为病例报道（n=17）或队列研究（n=14）。这些文章发表于2015年至2021年期间。12篇病例报道被评估为良好，5篇为一般。11篇队列研究被评估为良好，2篇为一般，1篇为差。

表2. 研究特征

共涉及80例患者，覆盖30种不同的组织学亚型，这些患者基于已知靶点接受了靶向治疗，包含28种不同的药物，针对41个不同的靶点。14例患者在同一疗程中接受了两种或以上靶向药物治疗。13种药物仅有一例患者使用。晚期STS患者的治疗结果评估为以下九种：完全缓解（CR），中位进展时间，无疾病迹象（NED），总生存期（OS），部分缓解（PR），无进展生存期（PFS），疾病进展（PD），无复发生存期和疾病稳定（SD）。7例患者达到CR、接近CR或NED。达到CR的患者治疗如下：3例患者携带NTRK1-KHDRBS1融合、ALK重排或LMNA-NTRK1融合，接受克唑替尼治疗；1例携带MDM2扩增，接受MDM2抑制剂治疗；1例携带SPECC1L-NTRK3融合，接受拉罗替尼治疗。达到NED的2例患者分别存在ALK和SLC12A1-ROS1融合，接受了克唑替尼治疗。只有MDM2抑制剂、克唑替尼、塞瑞替尼和90Y-OTSA有8例或以上患者使用。

MDM2抑制剂

19例患者接受了MDM2抑制剂治疗，均为MDM2扩增的脂肪肉瘤患者。这些患者的治疗效果均为SD或更好，治疗持续时间为4-83个月。

克唑替尼

15例患者接受了克唑替尼治疗，这些患者携带NTRK1融合（n=2）、ALK重排（n=9）、ROS1突变（n=3）或MET突变（n=1），疗效从PD到CR不等，治疗持续时间为3个月至2年。

塞瑞替尼

8例患者接受了塞瑞替尼治疗，这些患者存在ALK重排（n=6）、ROS1扩增（n=1）或IGFR1扩增（n=1），疗效从PD到PR不等，治疗持续时间最长达24个月。

90Y-OTSA

8例FZD10表达患者接受了靶向放射性药物90Y-OTSA治疗。3例患者接受了370 MBq，1例患者SD，2例患者PD。5例患者接受了1100 MBq，2例SD，3例PD。其中1例接受1100MB1 90Y-OTSA治疗的SD患者接受了第二次注射，PFS达21.4周。

讨论

晚期肉瘤是一种罕见、严重的疾病，需要更好的治疗选择。本研究系统回顾了携带已知分子变异的晚期STS患者的靶向治疗。STS靶向治疗的使用仍处于个体和实验水平。本系统综述纳入的研究均为病例报道或队列研究，这些研究仅纳入了少量晚期STS患者。总体来看，80例患者使用了28种不同的靶向药物。30种不同的STS亚型接受了靶向治疗，观察到41个不同的分子变异。对不同类型的晚期STS患者使用了几种靶向药物，结果差异很大。

几项研究显示，STS中存在许多不同的分子变异。Groisberg等人发现，102例晚期STS患者中，93例至少有一个分子变异，其中最常见的是TP53、CDK4和MDM2变异，61%具有潜在可靶向用药的变异。然而，只有16%的患者接受了靶向药物治疗。Lucchesi等人也观察到了类似的结果，584例STS患者中，84%携带分子变异。此外，TP53、MDM2和CDK4突变发生率最高，41%的患者至少有1个潜在可靶向用药的变异。Gusho等人的研究显示，分子变异的发生率很高，在136个样本中，122个样本至少检出1个分子变异。TP53、CDKN2A/B和RB1突变发生率最高，47%具有潜在可靶向用药突变。

本研究中，所有接受MDM2抑制剂治疗的患者均患有脂肪肉瘤，疗效为SD或更好，包括1例CR。MDM2扩增是STS中常见的分子变异。3项研究分别显示在STS中的发生率为5%、22%和40%。在特定STS亚型中，发生率甚至更高。在分化良好和去分化的脂肪肉瘤中，12q13-15扩增较常见，导致MDM2基因扩增。研究表明，这些肉瘤中，超过90%具有MDM2扩增。由于MDM2变异在STS中的发生率较高，尤其是在脂肪肉瘤中，对临床治疗的影响较大，需考虑靶向该特定变异的疗法。

克唑替尼用于ALK，ROS1，MET或NTRK1突变的患者。治疗反应各不相同，但9例患者中，3例达到CR或接近CR，2例达到NED。因此，总体取得生存获益。一例CR患者携带ALK基因重排，另一例CR患者携带NTRK1-KHDRBS1融合。接近CR的患者存在LMNA-NTRK1融合。NED患者存在ALK高表达和SLC12A1-ROS1融合。

由于本研究的目的，仅包括接受针对已知特定靶点的治疗的患者。因此，纳入的患者中，只有7例接受了多靶点酪氨酸激酶抑制剂培唑帕尼治疗。然而，接受该药物治疗的晚期STS患者远远更多。尽管有关于培唑帕尼治疗STS的研究，但这些研究未被纳入，因为在这些研究中，在培唑帕尼治疗之前，没有特定的病理证实的靶点。其中许多研究显示了对STS的治疗效果，没有先识别特定的分子变异。

大多数患者接受了MDM2抑制剂、克唑替尼、塞瑞替尼和90Y-OTSA治疗。然而，接受靶向治疗的人群很小，以至于很难得出靶向药物的总体生存影响。此外，使用九种不同的治疗结果来评估药物的有效性，这使得进行meta分析来探索药物对晚期STS的潜在生存影响具有挑战性。

大多数纳入的患者先前接受过根治性治疗，许多患者接受过一个或多个疗程的化疗。此外，靶向药物作为最后手段尝试用于晚期STS患者。如果在出现复发前接受靶向治疗，患者可能从治疗中获益更多，取得更长的生存期。比较靶向治疗与化疗作为晚期STS的一线治疗，看是否有差异，是有趣的。需要更大规模的研究来探索靶向治疗对STS的潜在影响，例如，病例/对照研究，将靶向治疗与化疗进行比较，最终随机对照试验。

本研究的优势在于对两大医学数据库中关于STS靶向治疗的现有文献进行了全面系统回顾。使用广泛的检索条件以及纳入和排除标准来避免遗漏相关文章。两位作者筛选了文献，所有作者都验证了纳入和排除标准。尽管如此，本综述也有其局限性。所有纳入的研究都是病例报道或队列研究，这些研究只纳入了少量晚期STS患者，使用了多个不同的结局指标。排除标准之一是非英语文章，关于这一主题的其他研究可能是用其他语言撰写的。因此，不能排除语言偏倚。

结论

过去的几十年里，在STS中发现了许多分子变异，促使了靶向治疗的使用。本系统综述回顾了多篇关于晚期STS分子变异和靶向治疗的研究。目前28种靶向药物已尝试用于晚期STS。然而，大多数文献是病例报道和队列研究，仅代表少数晚期STS患者。比较靶向治疗与化疗的病例/对照研究和最终随机对照试验，可能更有助于探索靶向药物治疗为晚期STS患者带来的潜在生存获益。

参考文献：

Riskjell AI, Mäkinen V-N, Sandfeld-Paulsen B, Aggerholm-Pedersen N. Targeted Treatment of Soft-Tissue Sarcoma. Journal of Personalized Medicine. 2023; 13(5):730. https://doi.org/10.3390/jpm13050730