基于贝叶斯药代动力学指导下应用重组FVIII预防治疗中重度血友病A

基于贝叶斯药代动力学指导下应用重组FVIII预防治疗中重度血友病A

介绍：在中重度血友病A（HA）患者中，预防性使用凝血因子VIII（FVIII）防止出血和关节损伤比按需治疗更有效。在这种情况下，用药剂量取决于体重、体内回收率（IVR）或出血表型。然而，这些治疗方案并不能保护所有患者免于因自发性出血或体力活动而发展成慢性关节损伤。患者间的FVIII药代动力学（PK）的差异被认为是标准化预防中不确定性的主要决定因素，并为个体化提供了依据。

患者之间的，FVIII的个体PK曲线变化很大，这对治疗有重要的临床意义 。FVIII的PK变异性可归因于年龄、体重、血管性血友病因子（VWF）水平和血型 。足够的FVIII峰值水平可降低与重复性体力活动相关的出血风险，曲线下面积（AUC）可降低亚临床出血风险。了解个体PK有助于确定给药频率，以达到最佳的FVIII水平。应用稀疏采样的贝叶斯药代动力学有助于优化血友病A（HA）患者的预防治疗。 

方法：我们的前瞻性观察研究分析了在一年中的两个周期内，使用myPKFiT®对21例重度和中度HA患者进行预防性治疗时，PK参数对临床变量（出血率、关节状态、依从性和因子消耗量）的影响 ， 第一周期是在基于PK的调整前，第二周期是在PK指导下的预防治疗。计算了半衰期（t1/2）和个体内和个体间变异系数（CV）。

我们比较了两年的随访数据，在PK调整治疗前（2016年1月至12月)以及第二年PK指导预防治疗方案中（2017年1至12月）。在第二阶段，从myPKFiT®获得的PK估计值用于预防治疗。关节病、出血表型或与体力活动相关的出血风险的患者TL(谷水平)调整为2%-3% ，而控制良好的患者、久坐患者或无出血的患者调整为1%TL。

结果：

21名患者被纳入研究。除一例有过出血史并用预防治疗方案进行控制的的中度患者，所有患者均为重型血友病患者。招募时，平均年龄为 33.0岁（IQR=26.5–42.5），中位体重为 7 0 . 0 k g IQR=61.5–80.5），rFVIII剂量中位数为69 IU/kg/周 （IQR=56.3–79.5）。8例患者接受了每周3次预防性治疗，7名，每周两次，一名患者每48小时一次，一名患者，每120小时一次。三名患者在招募时接受按需治疗， 在研究期间改为预防性治疗。

  我们使用myPKFiT共进行了141次PK估计，其中回顾期间68次，PK前39次，PK后34次 （平均6.7次/病人和1.7次/病人/年）。包括所有测定的PK参数的中位值为：Cl 3.1 mL/h/kg（IQR=2.5–3.3）；Vss 50.0 mL/kg（IQR=50–55）；t1/2 13.7 h（IQR=12.1–15.5）；TL48 3.9 IU/dL（IQR=2.5–7.0）；TL72 1.3 IU/dL（IQR≤0.5–2.3）和t1%72.0 h（IQR=63.5–87.5） 。 

在基于PK的调整之前，发现关节出血与t1/2之间存在显著相关性（P=0.010），尤其是短t1/2的患者。在基于PK的调整之后，关节出血与t1/2之间的联系在这个时期消失了。在采用PK指导的预防治疗后的第二阶段，没有观察到这些关联。基于PK的调整后，有减少自发性出血的趋势。考虑到个体PK特征，基于PK调整，有7名患者进行了给药频率调整：3例患者增加剂量，1例患者减少剂量，两名OD治疗患者转为预防治疗。有4例患者依从性增加。

结论：

我们提出了一种新的综合式的个体化预防治疗，包括个体PK，临床变量和患者便利性，这样可以更好地控制疾病。我们研究发现关节出血和 短t1/2之间存在显著相关性，在采取个性化预防治疗后这种相关性就不存在了， 可能与自发性出血减少有关。我们研究发现PK指导预防治疗并不增加消耗rFVIII。证明了这种方法的临床益处，以及它的积极的经济影响。

这项研究的一些局限性。首先，样本量很小，尽管考虑到 HA是一种罕见的疾病，这可能是相关的。第二，疾病严重程度的异质性， HA患者的年龄和关节状况可能会影响研究结果 ， 应谨慎解释。第三是 关于使用myPKFiT®获得的PK估计值的结论仅限于 对Advate有效，尽管PK指导的预防方案的益处 也可以推广到其他FVIII。最后，依从性和rFVIII消耗是使用药房和医院记录进行计算的，但是，经验证的问卷（VERITAS- Pro 评分）和成本效益没有进行研究。

Thromb Res . 2019 Feb;174:151-162.