食管癌丨精准医疗，不可切除局部晚期放射治疗篇

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其早期症状不明显，发现时多已失去手术的机会。目前，不可切除局部晚期食管癌标准治疗方案为同步放化疗，放疗主要关注的是靶区范围和照射剂量。随着多项前瞻性研究和回顾性研究发现，累及野照射（Involved Field Irradiation，IFI）与淋巴结引流区预防照射（Elective Nodal Irradiation，ENI）的疗效基本相似，且IFI治疗副反应明显减少[1]。靶区范围已基本达成共识为累及野照射。但放疗剂量一直存在较大争议，欧美国家基于RTOG9405研究一直将50.4Gy作为标准剂量，但中国食管癌与西方国家在病理类型、生物学行为等方面大有不同，行根治性放疗剂量仍倾向于60Gy，虽然循证医学证据不充分。本文将梳理不可切除局部晚期食管癌根治放射治疗的经典研究，探讨放疗剂量、放化疗联合免疫等临床热点问题。

1同步放化疗的奠定

1.1、1999年RTOG8501 [2] ：

1999年发表的一项随机对照试验，首次证明同步放化疗生存期优于单纯放疗。自1986-1990年共入组123例T1-3 N0-1M0食管癌患者，其中鳞癌患者占比84%，61例同步放化疗组（PF+RT 50Gy/25fx ENI），62例单纯放疗组（64Gy/32fx ENI）。结果显示，单独放疗组的病灶残余率高于同步放化疗组（37% vs. 25%），同步放化疗较单纯放疗有明显的生存优势(5y-OS 26% vs.0%，p＜0.001)。该研究奠定了同步放化疗成为食管癌特别是局部晚期食管癌主要的非手术治疗方式。然而，放化疗后的肿瘤残存率仍高达25%,局部复发率为45%,远处转移率为21%。相比其他恶性肿瘤（如肺癌和头颈部恶性肿瘤）的根治性同步放化疗（dCRT），食管癌标准剂量相对较低，其局部区域控制率也较低。后续开展多项临床研究目的是期望通过增加放疗剂量带来生存获益。有研究认为高剂量放疗可提高局控率、改善生存，但也有研究认为提高剂量未能带来生存获益，且可增加不良反应事件发生率。然而，随着放疗技术的发展，IMRT、同步整合加量IMRT（ SIB-IMRT）、容积调强弧形治疗等技术，被证实比3DCRT具有更好的靶区适形性，并可减少重要脏器如心脏、肺等组织的受量。因此，目前CSCO指南中，推荐有条件的单位，选择IMRT。那么，在现代放疗技术的支持及化疗药物更加规范合理使用的条件下，提高放疗剂量能否实现更好的肿瘤控制、延长生存呢？

2照射剂量的选择(50/60Gy)

2.1、2002年INT0123（RTOG9405） [3] ：

RTOG 9405试验是一项前瞻性随机对照研究，在放疗剂量方面,将RTOG 8501试验中的50.4 Gy增加到64.8 Gy,以期能减少局部区域复发率。入组208例T1-4N0-1M0食管鳞癌或腺癌患者，1:1随机分组为高剂量组(64.8Gy/36fx，ENI)和常规剂量组（50.4Gy/30fx,ENI）,两组同步化疗方案均为PF。但该研究由于中期评价时生存率改善不明显(仅比RTOG 8501试验提高2.4%)而提前终止。高剂量组不但在局控上未优于低剂量组（局部失败率56% vs. 52%，p=0.71），甚至在中位生存(13.0月 vs.18.1月)以及2年生存率（31% vs.40%）上劣于低剂量组（图1）。因此，RTOG9405研究奠定了欧美国家将50-50.4 Gy作为食管癌同期放化疗标准放疗剂量的基础。然而，该剂量条件下的疗效并不乐观，2年OS仅有36%-56%，3年OS 26.9%-33%，另外，INT0123研究采用传统放疗，不是现代放疗技术，并且研究中高剂量组发生的11例治疗相关死亡中，有7例放疗剂量未达50.4Gy。因此，最佳放疗剂量仍未明确。

图1 生存曲线图及局部复发/失败图

2.2、2016年Brower等回顾性研究 [4] ：

该研究回顾性分析了美国国家癌症数据库（NCDB）2004-2012年期间6854 例接受根治性同步放化疗的食管癌（详见图2）， 其中接受放疗剂量为 50.0～50.4Gy组3821例，＞50.4Gy组3033例，结果显示两组患者生存率相近（P=0.35），进一步将51～54、55～60、＞60Gy组分别与50.0 ～ 50.4Gy组比较，生存也均相近（表1和图3）。亚组分析显示鳞状细胞癌、接受IMRT以及颈段食管癌患者中增加放疗剂量并未带来生存获益。该研究表明，食管癌应用现代放疗技术行根治性放疗时，50.4Gy仍为最合适的放疗剂量。

图2 研究流程图

图3 不同放疗剂量组的生存曲线图

表1不同放疗剂量组的中位生存

2.3、2021年荷兰ARTDECO研究 [5] ：

这是一项前瞻性、多中心、双臂、分层、III期随机对照临床研究，采用现代放疗技术食管癌同步加量（HD组：可见病灶给予6160cGy、亚临床病灶给予5040cGy），对照组（SD组）采用5040cGy这一标准治疗剂量。本研究自2012年9月至2018年6月期间共260例患者纳入该研究（图4）， 61.9%为SCC，38.2%为AC（包括3例其他），主要终点是局部无进展生存期，次要终点是局部区域控制率、OS和毒性。中位随访时间为50个月，SD组的3年局部无进展生存率为70%，而HD组为73%（p=0.62）。SCC和AC的局部无进展生存率在SD组和HD组分别为75%与79%和61%与61%（无显著差异）。SCC患者1年的无进展生存率为60％，AC患者为50％，SD组和HD组之间无显著差异（P=0.5）。SD组和HD组3年的OS率为41％ vs 40％。4级和5级毒副反应两组无明显差异(P = 0.15)，SD组发生率分别为13%和3%，而 HD 组分别为14%和8%（见表2）。对复发模式进行分析发现，仅食管原发灶复发率为62.4%（SD 59.6%，HD 65.9%），原发灶+累及野淋巴结 17.2%（SD 21.2%，HD12.2%），仅野内淋巴结8.6%（SD 7.7%，HD9.8%）,野外淋巴结11.8%（SD 11.5%，HD 12.2%）。 ARTDECO研究相比INT 0123研究：1. 化疗方案由顺铂+氟尿嘧啶4周方案改为卡铂+紫杉醇周方案；2. 采用同步加量技术；3.使用IMRT、VMAT等更先进的放疗技术；ARTDECO研究表明，对于接受dCRT的食管癌患者而言，放疗剂量从50.4Gy增加至61.6Gy并没有改善患者的局部控制或生存，50.4Gy仍是食管癌dCRT的标准放疗剂量。

图 4 CONSORT流程图

图5 不同剂量组（A）和病理亚型（B）的PFS曲线图  

表2 毒副反应

2.4、2022年陈明教授的研究 [6] ：

与西方国家不同，食管鳞癌占我国所有食管癌患者的95%，是我国食管癌患者的主要病理类型。2013年5月至2017年5月入组我国22个中心324例病理证实为 IIA-IVA 期的食管鳞癌患者以 1:1 的比例随机接受肿瘤和区域淋巴结常规局部60 Gy或50 Gy剂量照射，同时每周进行化疗（多西他赛25mg/m 2；顺铂25mg/m2），随后接受两个周期的巩固化疗（多西他赛 70 mg/m 2；顺铂 25 mg/m 2，1-3天）（图6）。结果显示，中位随访时间为34.0个月，两组间局部区域无进展生存（LRPFS）、OS和PFS均无统计学差异（图7）。60Gy组和50Gy组两组中位LRPFS分别为36.0月和34.5月，60 Gy组的1年和3年LRPFS率分别为 75.6% 和49.5%，而 50 Gy组分别为 72.1% 和48.4% [HR, 1.00; 95%CI 0.75-1.35；P = 0.98]。中位OS分别为45.3月和41.2月， 60 Gy组1年和3年OS率分别为83.7%和53.1%，50Gy组分别84.8%和52.7%（HR，0.99；95%CI 0.73-1.35；P = 0.96），中位PFS分别为27.7月和25.5月，60 Gy组1年和3年PFS率分别为71.2%和46.4%，50Gy组分别65.2% 和46.1%（HR，0.97；95%CI 0.73-1.30；P = 0.86）。毒副反应结果显示，60 Gy组的3级及以上放疗性肺炎发生率高于50Gy组（7.5% vs.3.1%, P = 0.03）。该研究表明，与50 Gy组相比，60 Gy组的生存终点相似，但重症肺炎发生率更高。因此，50 Gy应被视为中国人群食管鳞癌的 dCRT推荐剂量。

图6 CONSORT图

图7 食管鳞癌60Gy vs. 50Gy生存曲线图（A LRPFS; B OS；C PFS）

综上，除了INT0123研究外，以上研究均应用现代放疗技术，最终研究结果显示增加放疗剂量未能带来明显局部控制或生存获益，且高剂量组放疗相关不良反应发生率有所增加，认为50Gy或50.4Gy标准剂量仍为最合适的根治性放疗剂量。但仍有多项回顾性研究及Meta分析报道≥60 Gy的放疗剂量可改善局部控制、提高生存，且不良反应可耐受[7-9]。在上述研究中分析失败模式时发现，即便应用现代放疗技术，不论高剂量（≥60Gy）还是标准剂量50.4Gy同步放化疗后，26-50％患者发生局部区域复发，且这部分患者中，约80-90％进展发生在GTV内，因此，也许60Gy左右的剂量尚未达到控制肿瘤的阈值剂量，且食管癌放疗疗效不仅与放疗总剂量有关系，肿瘤的体积、部位、联合治疗方案、营养以及免疫状态等都是影响食管癌根治性同步放化疗疗效的重要因素，尤其是免疫时代到来，放疗联合免疫治疗时更是有许多未知因素值得我们进一步探讨。

3免疫联合放化疗

放疗联合免疫能够协同增效，对于局部晚期不可切除食管癌，同步放化疗联合或序贯免疫治疗是临床试验的热点，未来极有可能成为新的标准治疗模式。放疗联合免疫治疗模式中，放疗联合免疫治疗的时机（同步、序贯、诱导）、放疗靶区和照射剂量如何调整？如何平衡疗效与毒性？在未来需要积累更多的经验，积极的进行探索和研究。

3.1、免疫同步放化疗（2021年Ib期临床研究） [10] ：

该研究是一项卡瑞利珠单抗联合放疗治疗不可手术局晚期食管鳞癌的单臂、单中心、开放、Ib期探索性临床研究（NCT03222440），自2017年7月至2018年7月，共入组了20例患者，于第1天给予卡瑞利珠单抗 200mg Q2W（4周为1周期，共8周期），免疫治疗的第2天开始化放疗（54~60Gy、1.8~2/30F）(图8)。结果显示，中位随访23.7个月，1年和2年OS率分别为85.0%和69.6%；PFS率分别为80.0%和65.0%（图9）。最常见的治疗相关的3级不良事件包括放射性食管炎(20%)和食管瘘(10%)，8例(40%)患者发生了严重的治疗相关不良事件，与既往报道的不良反应发生率相当。6例患者出现肿瘤复发（1例局部复发、3例远处转移、2例局部复发合并远处转移）。虽然该研究入组的人数较少，但是发现免疫联合同步放化疗的生存率比既往同步放化疗报道更高，显示了良好的前景，提供了一种新的治疗手段。基于该小样本研究，2022年CSCO指南首次提到免疫联合同步放化疗的治疗在不可切局晚期食管癌中安全性及疗效较好（注释h）。

图8 研究方案

图9 根治性放化疗同步免疫治疗生存曲线图

3.2、免疫同步放化疗（2023年EC-CRT-001研究） [11] ：

该研究一项单臂、II期临床试验，自2019年11月至2021年1月，入组42例III-IVA期食管癌患者，所有患者均接受同步胸部放疗（50.4 Gy/28次）、化疗（紫杉醇50mg/m2联合顺铂25mg/m2，每周重复，共5个疗程）以及特瑞普利单抗（240mg静滴，每3周重复，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长用药时间为1年）。40例患者顺利完成放化疗。结果显示，放化疗后3个月，根据PET-CT和内镜进行疗效评估。42例中有26例（62%）达到CR，9例（21%）达到PR，2例（5%）SD，5例（12%）PD，中位缓解持续时间为12.1个月（95%CI：5.9-18.2）。中位随访14.9个月后，1年OS率为78.4%（95%CI：66.9-92.0）；1年PFS率为54.5（95%CI：41.3-72.0）（图10）。最常见的3级及以上毒性为淋巴细胞减少（36例，86%）和白细胞减少（8例，19%），1例（2%）死于与治疗相关的肺炎。

图10  生存曲线图

3.3、同步放化疗后免疫巩固治疗(2022年EPOC1802研究) [12] ：

该研究为一项多中心、II期临床研究，对40例不可切除的局部晚期食管鳞癌（原发队列）和10名术后局部复发的食管鳞癌（探索队列）患者进行根治性放化疗（顺铂、5-FU联合放疗60Gy/30fx）后，继以阿替利珠单抗维持治疗1年。2022年ESMO大会上公布初步结果显示，dCRT后进行阿替利珠单抗巩固治疗表现出良好的临床完全缓解（cCR率42.1% (28.5~56.7)，ORR率65.8%(48.6~80.4)），中位PFS为3.2个月(2.4-8.9)，中位OS为31.0个月(9.1-NR)，且安全性良好（图11）。

图11 原发队列生存曲线图

3.4、免疫诱导后同步放化疗（2022年ASTRO回顾性研究）[13] ：

2022年ASTRO会议公布了一项回顾性临床研究，评估抗PD-1免疫治疗联合化疗在不可切除局部晚期食管鳞癌dCRT前诱导疗效。收集2017年11月至2021年12月在中山大学第一附属医院接受dCRT的局部晚期ESCC，62例接受诱导化疗和免疫，75例未接受诱导治疗，结果显示，中位随访19.0月，两组中位PFS分别为28.8月和15.9月, 1年PFS分别为72.6%和60%（p=0.128），1年OS分别为85%和81.3%（p=0.058）。该研究表明，与单用dCRT相比，诱导抗PD-1免疫联合化疗后dCRT在局部晚期不可切除食管鳞癌中产生更好的生存结果。

虽然有多项针对局部晚期不可切除食管癌的放化疗联合免疫临床研究，但目前公布数据的并不多，综上研究(表3)，目前不可切除局部晚期食管癌治疗方案主要是根治性同步放化疗的基础上优化免疫方案，总结不难发现，去放疗之路仍遥遥无期。另外，目前有5项随机的Ⅲ期临床试验（表4）正在进行中：RATIONAL-311、ESCORT-CRT和KUNLUN三项研究均是比较替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗以及度伐利尤单抗联合根治性放化疗(dCRT) vs安慰剂+dCRT治疗局部晚期食管癌患者的疗效和安全性。KEYNOTE-975研究主要目的是探索帕博利珠单抗诱导联合dCRT在局部晚期不可切除食管癌中的疗效。SKYSCRAPER-07研究是同步放化疗序贯免疫治疗的Ⅲ期临床研究，试验组接受的是根治性同步放化疗后序贯PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合或不联合TIGIT单抗（Tiragolumab）。期待这些研究能明确免疫联合同步放化疗的作用和意义。

参考文献

1. Liyang Jiang, Xin Zhao, Xue Meng et al. Involved field irradiation for the treatment of esophageal cancer: Is it better than elective nodal irradiation? Cancer Letters 2015, 357 (1): 69–74.

2. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al: Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA 1999,281:1623-7.

3. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al: INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 2002,20:1167-74.

4. Brower JV, Chen S, Bassetti MF, et al. Radiation dose escalation in esophageal cancer revisited: a contemporary analysis of the national cancer database, 2004 to 2012[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016,96(5):985-993.

5. C M Hulshof MC, Geijsen ED, Rozema T,et al. Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study)  J Clin Oncol . 2021;39(25):2816-2824. 

6. Xu Y, Dong B, Zhu W, et al. A Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial of 60 Gy versus 50 Gy Radiation Dose in Concurrent Chemoradiotherapy for Inoperable Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2022;28(9):1792-1799.

7. Chang CL, Tsai HC, Lin WC, et al. Dose escalation intensity-modulated radiotherapy-based concurrent chemoradiotherapy is effective for advanced-stage thoracic esophageal squamous cell carcinoma. Radiother Oncol. 2017;125(1):73-79.

8. Song T, Liang X, Fang M, et al. High-dose versus conventional-dose irradiation in cisplatin-based definitive concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer: a systematic review and pooled analysis[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2015, 15(10): 1157-1169. 

9. Chow R, Lock M, Lee SL, Lo SS, Simone CB 2nd. Esophageal Cancer Radiotherapy Dose Escalation Meta Regression Commentary: "High vs. Low Radiation Dose of Concurrent Chemoradiotherapy for Esophageal Carcinoma With Modern Radiotherapy Techniques: A Meta-Analysis" Front Oncol. 2021;14;11:700300. 

10. Zhang WC, Yan CH, Zhang T, et al. Addition of camrelizumab todocetaxel, cisplatin, and radiation therapy in patients with locally advancedesophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b study. Oncoimmunology, 2021. 10(1): p. 1971418.

11. Zhu Y, Wen J, Li Q, et al. Toripalimab combined with definitive chemoradiotherapy in locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (EC-CRT-001): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(4):371-382. 

12. Bando H, et al. A multicenter phase II study of atezolizumab monotherapy following definitive chemoradiotherapy for unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (EPOC1802). Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S555-S580. 10.1016/annonc/annonc1065. 2022 ESMO 1211P.

13. Peng F, Lian HM, Niu SQ, et al. Induction Anti-PD-1 Immunotherapy plus Chemotherapy Followed by Definitive Chemoradiation Therapy in Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Real-World Retrospective Study。Int J Radiat Oncol Biol Phys 2022;3(114): Supplement e165.