免疫治疗食管癌全局观，“加法”、“减法”有望突破OS瓶颈

摘要

菁英云集，乘势昂扬，7月1日，2023年中国临床肿瘤学会青年专家委员会（CSCO YOUNG）年中会在上海隆重举行。会后，CCMTV特别采访到郑州大学第一附属医院王峰教授，为我们进一步分享：

1、目前晚期食管癌免疫治疗的格局，以及尚未满足的临床需求；

2、免疫治疗在食管癌领域目前的主要探索方向；

3、免疫治疗在食管癌领域克服耐药、局晚期治疗等方面值得期待的探索。

目前晚期食管癌免疫治疗的格局，以及尚未满足的临床需求

王峰教授：食管癌近几年主要的进展在免疫治疗领域。中国食管癌患者的病理类型以鳞癌为主，占90%以上，而西方更多为腺癌，占60%以上。东西方食管癌存在很大差异，这也是免疫治疗疗效不同的根本原因，食管鳞癌更能够从免疫治疗和免疫联合治疗中获益。2019年是食管癌免疫治疗的元年，帕博利珠单抗KEYNOTE-181研究证实免疫单药二线治疗食管癌战胜单药化疗，成为新的二线治疗标准。随后，纳武利尤单抗ATTRACTION-3、卡瑞利珠单抗ESCORT、替雷利珠单抗RATIONALE-302研究结果，提供了食管癌二线治疗新的循证医学证据。近3年公布了7项免疫+化疗一线治疗战胜传统双药化疗的大型随机对照研究的阳性结果，说明食管鳞癌是免疫治疗的优势瘤种，目前食管癌也形成了免疫+化疗的一线治疗标准。但是，这7大研究为患者带来的生存获益改善仍然较有限，总生存期（OS）延长约2~6个月，整体上晚期食管鳞癌患者的OS还没有超过20个月。相比肺癌等其他瘤种，晚期食管癌的OS未来还有很大的提升空间。这就需要我们在现有化免联合的治疗模式基础上，进行更多的探索。

免疫治疗在食管癌领域目前的主要探索方向

王峰教授：食管癌免疫治疗探索的一个方向是做加法，即在化免联合的基础上再联合其他靶向药物或免疫治疗药物。以LEAP-014研究为代表，化免联合+抗血管生成药物仑伐替尼的四药联合目前正在进行大型Ⅲ期临床研究，期待四药联合方案能为患者带来进一步的生存获益。另外，食管癌、胃癌这类上消化道肿瘤患者的消化功能下降，存在严重的营养不良情况，所以体能状态通常较差，基线PS评分1分的患者可占70%。因此食管癌患者在进行一线或后线治疗的同时，营养支持至关重要。

另一方面，现有的化免标准治疗是否适合所有患者？研究发现，将现有标准方案中的化疗周期6周期减少，可能为患者带来生存质量的改善，毒副反应下降，有望进一步转化为生存获益。一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾方案”+2周期化疗 vs 卡瑞利珠单抗+6周期化疗的Ⅱ期临床研究，旨在解答短周期化疗+免疫的方案优化可行性。这是一种减法。化免联合在最终OS获益方面并没有达到1+1>2的效果，因此化免联合应是阶段性的联合，而不是长期的联合。

此外，以安罗替尼、仑伐替尼为代表的多靶点TKI类药物，都在开展与免疫联合的探索。二线治疗方面，我牵头开展的河南多中心CAP 02研究显示，“双艾方案”二线治疗晚期食管鳞癌患者获得不错的疗效。队列1（化疗耐药患者）的结果已发表在国际权威杂志《柳叶刀·肝病胃肠病学》（IF=45.042），“双艾方案”的客观缓解率（ORR）达到34.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位OS达15.8个月，疗效超过单免。

对于免疫+化疗失败（队列2）的患者，CAP 02研究开展了“双艾方案”免疫跨线治疗的探索，相关结果正在总结中，预计于今年底发表。目前初步结果已显示，免疫跨线+抗血管生成治疗是不错的治疗策略。这也是一种“去化疗”的减法。今年ASCO大会上，我们还报道了ALTER-E003研究结果。截至2023年6月，应用安罗替尼联合PD-L1单抗TQB2450“去化疗”的靶免联合方案一线治疗，获得了69.6%的ORR，截至今年3月的中位PFS已达9.9个月，疗效上不比任何一种化免联合一线治疗方案的数据差。ALTER-E003研究的不良事件（AE）发生率非常低，化免联合方案的≥3级AE发生率约为70%，而ALTER-E003研究≥3级AE发生率仅约15%，在保证疗效的前提下，患者的生活质量、耐受性、依从性、治疗完成度都非常高，有望转化为OS获益。该研究在疫情期间开展，虽有一定影响，但是仍然取得了不错的疗效。ALTER-E003研究已在今年ASCO GI、ASCO大会上公布，将在ESMO大会上报道OS数据。“去化疗”将是未来食管鳞癌一线治疗的重要探索方向，相关机制还有待进一步探讨。

免疫治疗在食管癌领域克服耐药、局晚期治疗等方面值得期待的探索

王峰教授：食管癌的治疗难点在于原发性和继发性耐药，很多创新药企针对耐药人群开展探索，但目前还没有定论。我中心在晚期食管癌免疫耐药方面的探索包括免疫跨线+PD-L1单抗，或针对TIM-3、LAG-3等新兴靶点的抑制剂，或表观遗传药物如地西他滨等。免疫治疗在可手术切除和不可手术切除的局晚期食管癌领域也有很多突破，这两个领域目前还没有大型Ⅲ期临床研究的数据，但是Ⅱ期研究获得了不错的疗效。对于可手术切除患者，免疫新辅助治疗领域，众多研究显示新辅助化免相较于新辅助化疗大幅提升患者的病理完全缓解（pCR）率，耐受性良好，已得到外科医生的广泛认可，但是还需要大型Ⅲ期临床研究的验证。此外，新辅助放化免的pCR率也在过去新辅助放化疗40%左右的基础上提高了10%。当然，多了一种治疗模式的新辅助放化免，其毒副反应也会相应增加，未来需要优化新辅助放化免的治疗剂量、方案、放射野、手术方法等。免疫辅助治疗领域，已有大型Ⅲ期CheckMate-577临床研究证实，新辅助放化和根治术后没有达到pCR的患者采用免疫辅助治疗，可获得无病生存期（DFS）和无远处转移生存期（DMFS）获益。对于不可切除的食管癌患者，目前多项大型Ⅲ期研究正在根治性放化疗的基础上进行免疫联合和免疫巩固治疗的探索，预计今年底将报道一些数据。免疫引入这类患者的治疗之后，更多患者将从不可手术转化为可手术。未来，局晚期食管癌的最佳治疗模式还需进一步探索。不可切除患者到底采取根治性放化疗+免疫，还是积极转化为可手术患者？随着新辅助治疗的进步，更多可手术患者将出现术前临床完全缓解（cCR），这类患者能否选择等待观察策略，同时积极保留器官以提高生活质量？今年CSCO指南也提到，新辅助放化疗之后达到cCR的患者，可采用等待观察策略或挽救性手术。这就需要影像科、病理科等诊断相关学科进一步发展，让cCR具有很好的pCR预测能力，才能在等待观察期间做到有的放矢、从容应对。未来在以手术为主的综合治疗模式方面，我们还需要更多由多学科共同参与的临床研究。

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