局部进展期CRC新辅助治疗优化探索不止

摘要

由中国临床肿瘤学会（CSCO）联合北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办“2023年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2023 China”于2023年7月7日至8日在哈尔滨盛大召开，全国各地的临床工作者相聚于此，共同迎接这场肿瘤界的饕餮盛宴。会后，CCMTV特别采访到浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授，为我们进一步分享：

1、2023 ASCO大会局部进展期结直肠癌（CRC）新辅助治疗研究解读；

2、错配修复基因缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）型CRC的免疫治疗格局，以及如何进一步扩大免疫获益人群。

2023 ASCO大会局部进展期CRC新辅助治疗研究解读

袁瑛教授：目前，新辅助治疗在结肠癌和直肠癌中的地位可谓天差地别。对于局部进展期直肠癌，新辅助放化疗已经得到广泛认可，成为临床诊疗标准，近几年也仍开展相关探索。

今年ASCO大会上，PROSPECT研究纳入中度风险的T2N+、T3期局部进展期直肠癌患者，应用新辅助化疗后进行选择，对于不能耐受新辅助化疗或疗效较差（肿瘤退缩＜20%）的患者，再进行同步放化疗，随后进行手术。与传统的同步放化疗+手术+辅助化疗”三明治式治疗方式“相比，PROSPECT研究结果非常不错，试验组的无疾病生存期（DFS）达到非劣效性结果，两组间的病理完全缓解（pCR）率、无局部复发生存期（LRFS）、总生存期（OS）等数据都没有显著差异。众所周知，盆腔同步放化疗会给患者带来近期和远期不良反应，包括性功能、膀胱功能、肠道功能的影响。因此，PROSPECT研究选择中度风险患者，用新辅助化疗后进行筛选，使90%的患者豁免盆腔同步放化疗，提高生活质量的同时保障治疗疗效。

个人认为，PROSPECT研究的设计非常巧妙，在做减法时恰如其分。我中心在前两年报道了一项PSSR研究，选择中上段直肠癌、环周切缘（CRM）阴性、复发风险相对偏低的局部晚期直肠癌患者，该研究的减法做得略多，对比豁免同步放化疗直接手术和同步放化疗，最终研究为阴性结果，没有达到非劣效性。PROSPECT研究通过化疗筛选化疗敏感人群，使其豁免放疗，而这部分人群占比很高，可达90%。值得注意的是，PROSPECT研究结论并不适用于所有局部进展期直肠癌患者，需要进行Miles手术、T4期、盆腔淋巴结转移较多较大（≥4枚短径≥1cm）的患者为高危复发人群，仍需按照常规同步放化疗进行治疗。

结肠癌方面，几项新辅助治疗研究都以失败告终，今年ASCO上报道的NeoCol研究也为阴性结果，没有达到预设的DFS提高10%的终点。结肠癌患者直接手术对比先进行新辅助化疗再进行手术，尽管新辅助化疗组在化疗周期数、术后辅助化疗人群比例、围术期肠梗阻和吻合口瘘发生率等指标上略有改善，但两组的DFS和OS相当，新辅助化疗组并没有优势。个人认为，结肠癌新辅助治疗研究屡屡受挫的原因可能在于，入组患者的临床分期判断存在难度，结肠癌一直以来应用CT判断，而直肠癌有更精准的磁共振协助。

总体而言，对于局部进展期直肠癌，现在越来越需要个体化治疗，而不是”一刀切“的所有患者都进行同步放化疗；对于局部进展期结肠癌，新辅助治疗可能还处于研究阶段。在内科治疗多元化的时代，临床医生手上的武器不只有化疗，还有很多免疫治疗药物，目前局部进展期直肠癌新辅助免疫+放化疗已经看到很好的前景，相信未来局部进展期CRC的新辅助治疗还有很多研究空间。

dMMR/MSI-H型CRC的免疫治疗格局，以及如何进一步扩大免疫获益人群

袁瑛教授：dMMR/MSI-H型CRC在临床上的占比不高，早期患者中约占10%~15%，转移性结直肠癌（mCRC）患者中约占5%。随着免疫治疗时代的来临，dMMR/MSI-H患者是最早得益于免疫治疗的人群。早在2015年ASCO大会上，标准治疗失败后的dMMR患者应用帕博利珠单抗单药后线治疗可获得很好的疗效，而pMMR患者没有疗效获益。这就泾渭分明地告诉我们，肠癌免疫治疗的获益人群为dMMR/MSI-H患者。KEYNOTE-177研究进一步表明，帕博利珠单抗与化疗+靶向标准治疗头对头比较，研究支持帕博利珠单抗作为dMMR/MSI-H mCRC患者的有效一线治疗，并改变了临床指南和实践。但是，KEYNOTE-177研究对于临床医生和对免疫治疗充满期盼的dMMR患者而言，疗效并不能让人完全满意，帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）为43.8%，约20%的患者很快疾病进展。作为免疫优势人群获得这样的疗效，是否有提升的空间？

目前很多研究正探索做加法，mCRC领域值得期待的重要Ⅲ期临床研究主要有2项。其一，CheckMate 8HW研究，旨在探索纳武利尤单抗±伊匹木单抗 vs 化疗一线治疗dMMR/MSI-H mCRC的疗效和安全性。目前该研究正在进行中，我中心也是研究单位之一，期待研究结果能为我们解答，在单免基础上再联合一个免疫治疗药物能否让dMMR/MSI-H mCRC的疗效锦上添花？该双免策略其实已在小样本的CheckMate 142研究中得到验证，今年公布随访64个月的数据显示，ORR高达71%，5年PFS率达55%，5年OS率达67%，因此期待Ⅲ期CheckMate 8HW研究的进一步验证。

其二，COMMIT研究，旨在探索mFOLFOX+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗 vs 标准化疗+贝伐珠单抗一线治疗dMMR/MSI-H mCRC的疗效和安全性。该研究目前也在进行中，它也能解答对于这部分免疫优势人群，免疫联合传统化疗和抗血管生成治疗能否得到更好的疗效？

对于dMMR/MSI-H非转移性患者，近年来的研究进展愈发亮眼。2022年ASCO大会上，14例完成Dostarlimab 6个月新辅助免疫治疗的dMMR局晚期直肠癌患者，取得了100%的临床完全缓解率（cCR）。从最早的NICHE研究、中国的PICC研究，再到各中心的小样本探索性研究都显示，dMMR患者接受术前新辅助免疫治疗的pCR率非常高。因此，依据现有证据，对于dMMR/MSI-H非转移性患者，尤其是有功能器官保留需求的患者，新辅助免疫治疗也正式写入今年的CSCO指南推荐。

此外，对于dMMR患者，如果直接进行根治性手术，术后是按常规进行辅助化疗，还是辅助免疫治疗？这也是目前正在研究的方向，值得我们关注。

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