禁食可以激活大脑中的特定神经元，增强肝脏的自噬

最近，一项关于禁食对健康益处的重要研究成果发表在《细胞代谢》杂志上。它描述了在短时间禁食后，胃肠道分泌的胃泌素进入大脑，激活下丘脑的AgRP神经元，并促进皮质酮激素的释放，从而增强肝脏自噬（清除有害分子），并促进肝脏脂质和糖代谢的重塑。如果AgRP神经元的激活受到抑制，肝脏自噬的增强也会受到抑制。

长期以来，科学家们一直认为，肝细胞直接感受到能量的缺乏，然后自动启动自噬。但是研究结果表明，大脑在禁食诱导的自噬过程中起着至关重要的作用。

下丘脑是调节能量平衡的关键中枢

因为下丘脑弓状核（ARH）的神经元暴露在不完整的血脑屏障中，他们对外周循环信号的细微变化非常敏感。其中，AgRP神经元和POMC神经元这两个在解剖上相邻，但功能不同的神经元群对于感知和整合代谢信号的关键，这些信号不仅可以调节食物的摄入和能量消耗，而且还可以调节全身葡萄糖平衡和蛋白质稳态。

研究发现，在饥饿的情况下，激活AgRP神经元可以促进食物摄入。此外，能分解细胞内蛋白质、脂类和核酸的自噬作用，在食物匮乏的条件下，也能参与能量平衡的调节。然而，自噬长期以来被认为是一个细胞自主的过程。研究人员想知道，在能量剥夺期间，禁食激活的A gRP神经元与肝脏自噬之间是否存在相互作用。

他们使用了一个短期食物剥夺模型，在小鼠进入黑暗周期后的最初4—6小时内，不给小鼠任何食物。最后发现，到黑暗周期的第四个小时，禁食小鼠大脑中47%的AgRP神经元被激活，而正常喂养小鼠大脑中的AgRP神经元只有12%。到了第六个小时，禁食小鼠中激活的AgRP神经元的数量增加到59%，而正常喂食小鼠中激活的AgRP神经元数量下降到8%。

随后，研究人员在光遗传学的帮助下，以可控的方式激活了A gRP神经元，并观察了小鼠肝脏自噬的变化。

他们发现，经过2小时或4小时的光刺激后，小鼠肝脏中的基因表达发生了巨大变化，在自噬调节和分解性氨基酸代谢途径中富集程度最高。定量分析发现，与自噬、脂质代谢、葡萄糖生成相关的基因表达上调。此外，研究人员还观察了几种自噬标记物的变化，发现它们的确以时间依赖性的方式增加。

在透射电子显微镜的帮助下，可以看出经过4小时的光刺激，表达感光受体（ChR2）的小鼠肝细胞中自噬泡的数量比不表达感光受体（ChR2）的小鼠增加了3倍。

以上结果提示短期禁食可激活AgRP神经元，AgRP神经元的激活可提高肝脏自噬水平。随后的研究发现，在自然状态下，禁食会导致胃肠道分泌的胃泌素（Ghrelin）水平增加，它进入大脑，激活AgRP神经元。

AgRP神经元如何调节肝细胞自噬

机制上，胃泌素激活的AgRP神经元分泌神经肽Y（NPY），神经肽Y作用于下游表达NPY1R的神经元，抑制NPY1R神经元的活性，从而释放NPY1R神经元对CRH神经元的抑制作用，促进CRH神经元分泌皮质酮。皮质酮通过循环进入肝脏，与糖皮质激素受体（GR）结合，从而实现肝细胞自噬、葡萄糖代谢和脂质代谢相关基因表达的调节。

在研究结束时，研究人员比较了年轻和年老小鼠的这种信号通路的活动。不幸的是，胃泌素或禁食诱导的AgRP神经元-肝自噬身体大大削弱。这意味着，禁食可能对于老年人来说没有这项研究中发现的健康益处。

总的来说，本次研究已经为禁食促进肝脏自噬和代谢重塑开辟了一条完整的信号通路，使我们对自噬促进健康的机制有了更完整和深入的了解。未来围绕AgRP神经元及其下游信号通路开发的干预措施可能有助于延长动物的健康寿命。

参考文献:

[1].Chen W, Mehlkop O, Scharn A, et al. Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation. Cell Metab. 2023;35(5):786-806.e13. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.019

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