化生性乳腺癌需要进行哪些分子指标检测？

化生性乳腺癌（MBC）包括一组高度异质的肿瘤，具有分化为鳞状、间叶或神经外胚层成分的能力。虽然MBC通常被称为罕见的乳腺肿瘤，但由于乳腺癌的发病率相对较高，有一定的几率遇到MBC。根据定义，MBC占美国诊断的乳腺癌的0.2%至1%。对MBC全球流行病学的了解较少，尽管越来越多的研究提供了这方面的信息。与广泛的乳腺癌相比，MBC诊断时通常处于更晚期。虽然存在较惰性亚型，但大多数MBC亚型与生存较差有关。MBC最常见的是三阴性表型。在相对少见的激素受体阳性MBC中，激素受体状态似乎与预后无关。相比之下，相对罕见的HER2阳性MBC与较优的结局相关。MBC有多个潜在可靶向治疗的分子特征，包括DNA修复缺陷特征以及PIK3/AKT/mTOR和WNT通路异常。关于新型抗体-药物偶联物靶标发生率的数据也在不断涌现。虽然化疗在MBC中的疗效似乎不如其他乳腺癌亚型，但对部分MBC有效。MBC通常较难治，针对该疾病的试验以及患者显著获益的报道，可能提供有关新疗法的信息。利用大数据和人工智能等较新的研究工具的策略有望克服研究不常见肿瘤的历史障碍，可能显著促进对MBC的了解。

研究背景

化生性乳腺癌（MBC）是一组高度异质的乳腺肿瘤，具有分化为鳞状、间叶或神经外胚层成分的能力。MBC通常被认为是具有侵袭性的乳腺癌亚组，根据严格的标准“较罕见”。然而，由于诊断的可变性和多个重叠的诊断编码，其发病率可能被低估。此外，由于乳腺癌总体发病率较高，有一定的几率遇到MBC。本研究回顾了MBC的流行病学，以及病理和分子特征，重点关注治疗靶点。此外，回顾了当前和新兴的治疗方案，最后，讨论了当代研究工具如何显著促进对该肿瘤类型的了解。

流行病学和临床特征

确定MBC的发病率是复杂的，因为诊断的可变性以及这些肿瘤可以登记为多个诊断编码。例如，肿瘤学疾病国际分类（ICD-O）有MBC，NOS（8575/3）这一编码，属于复杂上皮性肿瘤大类。根据定义，在美国，MBC占诊断的乳腺癌的0.2%至1%。

在全球范围内，确定MBC的发病率更具挑战性，在某些地区，登记数据更有限（如果有的话）。承认跨研究比较的缺点，特别是在登记不常见肿瘤方面，集中审查单个报告，可以更好地了解该疾病的全球负荷（表1）。这些报告对MBC的定义各不相同，尽管其通常使用ICD-O第3版或通过“骨质和鳞状”之类的术语来搜索。在全球范围内，乳腺癌的发病率从0.5%到1.9%不等。在发展中国家，诊断时疾病处于晚期的比例似乎更高。

表1. MBC发生率

MBC诊断时的中位年龄略高于浸润性导管癌，非特殊类型（NOS）。最近的2项研究显示，MBC患者的中位年龄为63岁。黑人的发病率似乎略高于其他种族。MBC相比其他较常见的乳腺癌亚型，诊断为II-IV期的比例更高，表现为肿瘤较大或新发转移性疾病。腋窝淋巴结受累不太常见，因为这些肿瘤倾向于血源性播散而不是通过淋巴系统扩散。MBC最常见的是三阴性表型，尽管激素受体阳性和人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性MBC可能占这些肿瘤的相当大的少数。乳腺X线和磁共振成像可能显示这些肿瘤具有侵袭性特征，特征性发现包括不规则质量、T2加权像上呈高信号和边界不清晰。

多项研究表明，MBC患者的临床结局不如乳腺癌和三阴性乳腺癌。最近的一项大型研究发现，在I-III期乳腺癌患者中，MBC患者的5年生存率为72.5%，非MBC患者为87.5%（P<0.001）。仅考虑三阴性乳腺癌时，MBC的5年生存率为71.1%，非MBC为77.8%（P< 0.001）。最近一项研究回顾了国家癌症数据库，MBC的90天死亡率为2.3%。

虽然大多数MBC具有侵袭性，为高级别，但也存在低风险组织学亚型，将其识别很重要，其中包括低级别腺鳞癌和纤维瘤病样MBC（图1）。WHO分类确定了4种侵袭性MBC组织学亚型：梭形细胞癌、鳞状细胞癌、伴异源性间叶分化的MBC和混合性MBC（图2）。结局似乎因组织学类型而异，最近的2项大型研究发现，伴异源性分化的肿瘤患者生存较优。然而，这些研究在哪种亚型生存最差方面存在差异，可能反映了不同的生存终点、研究人群或MBC总体异质性。一项纳入了132名患者的研究发现，化生性鳞状细胞癌的生存较差，另一项涉及364名患者的研究报告，梭形细胞癌的临床结局较差。一项研究回顾了单中心45例患者，发现与其他亚型相比，混合性MBC患者的生存较差。一项大型研究纳入了欧洲和亚洲患者，发现亚洲MBC患者的OS优于欧洲患者，但当排除诊断时为局部晚期的患者时，这种差异不存在。

图1. 低风险MBC （A）低级别腺鳞癌（B）纤维瘤病样MBC

图2. 侵袭性MBC（A）梭形细胞癌（B）鳞状细胞癌（C）产生基质的MBC

多项研究表明，与浸润性导管癌NOS不同，在MBC中，激素受体状态与预后无关。相比之下，HER2阳性状态与预后相关，与在浸润性导管癌NOS中一致，可能与HER2靶向治疗有关。

分子特征

大多数MBC为紧密连接蛋白低表达（claudin-low）型或基底样型。纪念斯隆-凯特琳癌症中心最近的一项研究发现，在28例MBC中，以梭形细胞成分为主的MBC均为claudin-low型。该研究中，最常见的三阴性乳腺癌亚型是间充质型和基底样型，以软骨样成分为主的肿瘤均为间充质型。该研究未发现管腔雄激素受体型和免疫调节型MBC。

最近一项研究分析了癌症基因组图谱（TCGA）数据库，发现一些MBC可能具有非乳腺癌主导的特征。该研究分析了特殊组织学类型的乳腺癌的分布，包括根据聚类分配（CoCA）泛癌种分组的14例MBC。大多数乳腺肿瘤属于20或23组，与基底样或luminal乳腺癌广泛相关，MBC中有7例是这种情况。14例MBC中另外7例具有非乳腺癌主导的特征。其中4例属于第7组和第14组，这两组以肉瘤和黑色素瘤为主。所有这4例MBC都有间叶成分。3例以鳞状分化为主的MBC聚集在第8组，该组通常与头颈部、宫颈、肺和食管鳞状细胞癌有关。值得注意的是，TCGA泛癌种分析发现，一些非MBC基底样乳腺肿瘤mRNA表达特征可能与肺鳞癌高度相关。

基因组和转录组学分析发现，MBC有很多潜在靶点，包括DNA修复缺陷特征以及PIK3/AKT/mTOR和WNT通路异常。这些可能的靶点因主要组织学成分而异。在这些分析中，个体MBC之间存在显著的异质性。多项研究显示，MBC中同源重组修复缺陷的发生率相对较高。这是否与MBC对铂类药物或PARP抑制剂的反应有关，尚未得到广泛研究，尽管一项单中心研究报告，中位随访8.5年，所有接受铂类辅助治疗的MBC患者都存活。有少量关于胚系BRCA1、BRCA2或PALB2突变患者中MBC比例的信息，最近一项针对3200多名患者的研究发现，胚系BRCA1/BRCA2突变患者中MBC的比例高于BRCA1/BRCA2野生型患者（3.2% vs 0.8%）。

多项研究表明，MBC中PD-L1表达的比例较高。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项研究探索了42例初治MBC的PD-L1状态，使用不同的PD-L1抗体和阈值，发现大多数MBC PD-L1表达，PD-L1表达患者比例高于三阴性表型的浸润性导管癌NOS。台湾的一项研究纳入了82例MBC，分析了PD-L1表达以及另一个免疫治疗疗效相关标志物——肿瘤浸润淋巴细胞。总体而言，34.1%的肿瘤具有中等或高的间质肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）（癌旁间质组织中免疫细胞>10%至<60%为中等，≥60%为高），免疫细胞和肿瘤细胞PD-L1阳性（≥ 1%）率分别为47.6%和17.1%。多变量分析发现，中等或高TILS而非PD-L1阳性与临床结局较优相关。

关于MBC分子特征的数据越来越多，可能提示对抗体-药物偶联物的反应。最近的一项研究显示，基于HER2免疫组化1+或2+、原位杂交阴性结果，MBC中HER2低表达的发生率至少为 8.4%，提示可能对靶向HER2低表达的抗体药物偶联物治疗敏感。该研究中，31% 的MBC为HER2阴性，但没有关于检测结果的进一步细节。另一项研究发现，32%的高级别MBC为HER2低表达，所有这些肿瘤均为HER2 1+，没有发现HER2 2+。这项针对65例肿瘤的研究还发现，这些肿瘤中85%为TROP2阳性，其中80% TROP2表达＞10%，98%的鳞状分化肿瘤为TROP2阳性。较高水平的TROP2表达与戈沙妥珠单抗的出色疗效有关，TROP2正成为乳腺肿瘤中有希望的治疗靶点。尽管有希望，但具有肿瘤内和肿瘤间异质性的MBC对抗体-药物偶联物的反应程度在很大程度上仍然未知。

治疗方案

乳腺癌的主要治疗方案似乎对MBC有一定的疗效，尽管通常低于三阴性乳腺癌。单中心或数据库研究显示，在MBC中，新辅助治疗（主要为化疗）的病理完全缓解率为0%-10%，尽管显著低于三阴性乳腺癌NOS（图3）。在一项研究中，姑息化疗的缓解率为8.3%，低于三阴性乳腺癌NOS；尽管多个大型研究表明，化疗相比不化疗，结局有所改善。类似地，研究也表明，与不放疗相比，放疗带来获益。虽然大多数MBC研究显示激素受体状态与预后无关，但至少有一项最近的大型研究表明，相对于不进行抗雌激素治疗，抗雌激素治疗的结局较优。HER2阳性状态与MBC生存较优有关，可能与接受HER2靶向治疗有关。值得注意的是，支持这些疗法用于MBC的数据水平不如通常用于三阴性乳腺癌NOS的强，因为关于MBC的可及数据主要是回顾性的，来自小型研究，延伸到早期治疗时代，可能没有考虑MBC的显著异质性。

图3. 单中心和数据库研究中新辅助治疗的病理完全缓解率

几项关于MBC的试验已经完成。MD安德森癌症中心开展的一项I期研究探索了mTOR抑制剂联合脂质体多柔比星和贝伐珠单抗在间充质型MBC中的疗效。研究人员假设靶向PI3K和相关通路的治疗可以增强肿瘤对化疗的反应，单中心5.5年间共入组52名患者。客观缓解率为21%，通路异常的肿瘤获得缓解的可能性更大。另一项相关试验为DART试验队列36，该试验入组了多种罕见肿瘤患者予以纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗。队列36研究MBC患者，迅速完成入组。在17名可评估患者中，3名在27、25和23个月时仍处于缓解状态。值得注意的是，在传统生物标志物阴性的患者中观察到对免疫治疗的反应，在肿瘤突变负荷低、PD-L1低表达、缺乏TIL的肿瘤中观察到反应。前瞻性Artemis试验关注三阴性乳腺癌的新辅助治疗，纳入了39例MBC患者。患者接受两个周期的多柔比星和环磷酰胺新辅助治疗，然后进行影像学疗效评估。应答者继续接受标准治疗，而无应答者则基于活检接受靶向治疗。研究报告，MBC的病理完全缓解率为23%，达到病理完全缓解的患者生存结局较优，与三阴性乳腺癌NOS相当。最近，一项使用国家癌症数据库的综述也报告了MBC的病理完全缓解与生存结局的类似相关性。

越来越多的研究报告了对治疗较好的反应，可能提示MBC对治疗的敏感性较高。在广泛的药物类别以及多种亚型的MBC中观察到获益，再次指出该疾病的异质性（表2）。了解个体肿瘤对特定疗法的敏感性可能有助于改善MBC结局，尽管更普遍的靶点（如TROP2或HER2）提示可能存在可能具有更广泛疗效的方案，包括利用旁观者效应的方案，如在HER2低表达疾病中所见。

表2. MBC显著获益报道

未来方向

开展针对MBC和罕见肿瘤的临床试验具有挑战性，原因有很多。这类肿瘤患者的数量相对较少，这使得单中心难以开设和开展相关试验，仅能招募很少的患者，研究规模有限的情况下，统计有效性可能不足。此外，虽然有前途的新型药物可能对该领域进步很关键，但治疗人群规模较小可能使此类研究对商业利益相关者的吸引力降低。尽管存在障碍，美国国家癌症研究所国家临床试验网络取得了一些成功，包括最近的篮子试验DART，以及NRG（过去GOG）针对罕见妇科肿瘤开展的一系列试验。此外，最近认识到，相当一部分癌症是罕见的，并且与较差的结局有关，原因可能是该领域的研究较少。这导致加强基础建设来研究这些肿瘤的势头，包括通过国际合作。

在确立的临床试验范式中，可能存在获得MBC和其他罕见乳腺癌疾病特异性信息的机会。许多试验，特别是那些研究三阴性乳腺癌的试验，允许MBC患者入组，但没有前瞻性地识别这些患者。识别这些患者的回顾性研究可能提供有价值的，甚至随机化信息。由于这些试验通常包含较多的高风险三阴性乳腺癌，因此可能有相当数量的MBC患者。尽管这些通常为国际性的研究中在多大程度上一致纳入特定组织学类型是一个挑战。一个更有希望的选择可能是在我们开展新研究或推进平台试验时前瞻性地识别MBC患者。这将允许进行完整的队列结果分析以及对不太常见的肿瘤（如MBC）的反应进行预先计划的分析（图4）。现代技术，包括数字病理学，应该使这比早期时代花费低，更可行。有专门的资源，可以对不常见的乳腺肿瘤进行前期集中审查。由于商业利益相关者不太可能解决不常见肿瘤问题，并且前瞻性识别和验证的成本可能会降低，联邦政府支持的临床试验是否可以有这些作用？由于虚拟病理学超越国界，也许监管负担相对较轻，前瞻性病理学审查是否可以纳入国际研究？

图4. 前瞻性识别参加临床试验的MBC患者的方案

最后，迅速出现的技术工具、真实世界的证据和人工智能可能会推进治疗，特别是有望获取MBC和其他罕见癌症有价值的疾病特异性信息。FDA和其他利益相关者越来越认识到，对于罕见疾病，当临床试验不切实际时，可以应用真实世界的数据。在某种程度上，真实世界的数据可以提供关于MBC患者结局的回顾性信息，可以提供比过去更大、更现代的数据集。然而，“虚拟试验”范式可能会带来更大的希望。在该模型中，从电子病历收集的集中回顾性数据与选定研究期间的前瞻性有意捕获数据相结合。需要解决隐私问题，某些部分可能需要征得同意。有意捕获数据的一个例子可能是接受抗体-药物偶联物治疗的HER2低表达化生性乳腺癌患者的结局。该工具可能用于风险较低的干预措施。作为研究接受治疗的MBC患者的有力工具，这可以为我们带来比过去更有意义的信息，并且可以扩大研究机会，克服患者数量少固有的障碍。此外，这种方法有望实现全球应用。

可以说是未来主义的方法将结合人工智能。既往人工智能在乳腺癌中的许多应用一般是针对放射学和病理学设计和实施的。这些应用可以针对MBC定制。例如，专门针对MBC，一个应用是验证深度学习算法来诊断和细分MBC，随后可以纳入电子病历，用于识别MBC患者。这将允许对MBC患者以及其他罕见乳腺肿瘤队列进行可靠的分类（图5）。然后可以通过观察或使用预先指定的干预措施研究这些队列的结局。这样的设计将提高我们对队列包含的肿瘤类型的信心，减少登记问题和观察者间的差异性，这问题对MBC和其他罕见乳腺癌的研究构成了重大挑战。这种方法最终也可能实现全球应用。另一个应用是虚拟生成MBC组织病理学图像，以帮助开发新的算法，以尽量减少患者数量少的影响。这种方法可能使我们能够定量分析MBC特征与几种生物标志物之间的关系。

图5. 在电子病历中利用人工智能和数字病理学前瞻性地识别和分组罕见乳腺肿瘤患者的方案

结 论 

在临床实践中有一定的几率遇到MBC。目前，这种乳腺癌亚型的预后不如大多数其他乳腺癌，尽管随着对MBC分子特征的了解增加，以及新的治疗选择的出现，或许可以改善预后。此外，利用技术的新研究工具可以迅速促进对特定疾病的了解，包括人工智能，可用于研究MBC。在多个方面利用这些进展，有望在未来几年显著改善MBC患者的预后。

参考文献：

Thomas A, Douglas E, Reis-Filho JS, Gurcan MN, Wen HY. Metaplastic Breast Cancer: Current Understanding and Future Directions. Clin Breast Cancer. 2023 Apr 19:S1526-8209(23)00089-7. doi: 10.1016/j.clbc.2023.04.004. Epub ahead of print. PMID: 37179225.

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