如何破解免疫相关不良事件（irAE）？

以抗PD-1/L1、CTLA-4药物为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗中取得了前所未有的效果，但我们对免疫检查点分子的了解还并不透彻，在治疗过程中常伴随着免疫相关不良事件（irAE）发生。

irAE是因免疫系统过度激活而引起，表现为多器官炎症。

严重或危机生命的irAE（≥3级）在不同用药策略中发生率不同，特别是在抗CTLA-4/PD-1药物联用策略中，联用带来更好的治疗效果的同时所引发的irAE也会更严重。

其中，心肌炎发生率虽然很低，但病死率在25~50%，是irAE中最严重的一类。早期应对irAE的策略是激素干预，但在危重和难治性患者疗效不佳，会因irAE难控或激素不良反应危急生命。

Abatacept难两全

19年的一项研究中，皮质醇难治性ICI相关心肌炎患者在使用Abatacept（阿巴西普）后成功逆转，这引起人们对Abatacept是否可作为ICI引发irAE治疗方案的兴趣。

Abatacept是一个可溶性CTLA-4融合蛋白，由野生型CTLA-4胞外段和IgG1的Fc组成，通过结合B7-1、B7-2拮抗CD28信号来抑制T细胞活化，目前被FDA批准用于治疗风湿性疾病和预防急性移植物抗宿主病（GVHD）。

但Abatacept容易与靶向CTLA-4的Ipilimumab（伊匹单抗）结合，在治疗irAE时以牺牲肿瘤治疗效果为代价，避开对ICI的影响则是这类药物的优化方向。

一个新的突变融合蛋白

Ipilimumab靶向CTLA-4发挥肿瘤治疗效果的机制有两个，分别是：清除Treg和激活淋巴结（LN）中T细胞，所以阻断CTLA-4能以不同方式促进T细胞活化，对肿瘤治疗非常重要。

最近发表在《Science Translational Medicine》的一篇文章中，研究人员通过将CTLA-4特有氨基酸簇替换为鼠类对应物，通过突变、筛选得到了M17-2融合蛋白，并连同Abatacept改良药物Belatacept（贝拉西普）测试了对irAE的治疗潜力。

结果中，Belatacept和M17-2这两个融合蛋白都能绕开Ipilimumab去特异性结合B7蛋白，能够大幅降低对ICI药物的影响。

与 B7 和 Ipilimumab 的亲和力

而且Belatacept和M17-2没有阻断Ipilimumab与Treg的结合，也在很大程度上降低CTLA-4对B7分子的反式内吞，保留了Ipilimumab的肿瘤治疗效果。

Sci Transl Med. 2023 Mar;15(685):eabm5663. 

而且    两个“更有效的”融合蛋白只单纯抑制了引流淋巴结（dLN）中淋巴细胞的活化，而不会影响肿瘤微环境（TME）中T细胞激活。

Sci Transl Med. 2023 Mar;15(685):eabm5663. 

不过这里需要考虑到，若抑制LN中T细胞的活化能力，那么Ipilimumab能否发挥持续的肿瘤治疗效果。采用瘤内给药，或mAb与融合蛋白交替使用的方式是否可行。

在小鼠模型中，这两个“更有效的”融合蛋白不仅能预防irAE，还能用于治疗已建立的ICI相关irAE。

Sci Transl Med. 2023 Mar;15(685):eabm5663. 

小结

防止irAE有两个思路：一是阻止CTLA-4被溶酶体降解，防止丢失其免疫抑制信号；二是与CD28竞争合B7，减少共刺激信号。

融合蛋白在治疗irAE过程中扮演着CTLA-4替身，结合B7的同时也容易被抗CTLA-4 mAb识别而影响肿瘤疗效。因此减少与CTLA-4 mAb结合，同时增强与B7的亲和力是不影响肿瘤治疗前提下应对irAE的关键。

Belatacept与Abatacept只有两个氨基酸不同，但其结合B7-1和B7-2的能力分别高出Abatacept约2倍和4倍；M17-2结合B7-2的能力高出Abatacept约2倍。因此两个“更有效的”融合蛋白能表现出比Abatacetp更好的综合疗效。

因此，提高B7亲和力是改进融合蛋白在不影响ICI疗效的前提下治疗irAE的关键。

参考资料

1. Darnell EP et al. Immune-Related Adverse Events (irAEs): Diagnosis, Management, and Clinical Pearls. Curr Oncol Rep. 2020 Mar 21;22(4):39. 

2. Liu M et al. Soluble CTLA-4 mutants ameliorate immune-related adverse events but preserve efficacy of CTLA-4- and PD-1-targeted immunotherapy. Sci Transl Med. 2023 Mar;15(685):eabm5663. 

3. Salem JE et al. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2377-2379. 

   来源：闲谈 Immunology 2023-04-17

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