每日毅讯| NEJM：siRNA降压新药一针维持半年，降压治疗的火器时代！

每日毅讯

虽然昨天应邀NEJM中文编辑部已经撰文介绍了这项高血压治疗领域的siRNA新药，今天仍然要把这项高血压领域里程碑式的研究收录在《每日毅讯》中。NEJM这项I期临床研究初步证实了siRNA降压药物zilebesiran的有效性与安全性，GalNAc+ESC+siRNA的又一神药问世。

在这项1期临床试验中，研究者入组了停药2周后诊室收缩压在130~165 mm Hg且24小时动态平均收缩压在130 mm Hg以上的18~65岁高血压患者。排除标准主要包括既往有继发性高血压病史、体位性低血压、糖尿病或既往发生心血管事件的患者。

高血压患者按2:1的比例被随机分配接受单次皮下递增剂量的zilebesiran（10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg或800 mg）或安慰剂，并随访24周。研究终点包括安全性（主要终点）、药代动力学和药效学特征（次要终点），以及通过24小时动态血压测量的收缩压和舒张压相对基线的变化（探索性终点）。

研究结果显示：在107名入组的高血压患者中，有5名患者出现了轻微、短暂的注射部位反应。没有患者发生低血压、高钾血症或肾功能恶化的事件。接受 zilebesiran治疗患者的血清血管紧张素原水平与给药剂量呈显著的负相关。100 mg及以上剂量的zilebesiran从第3周开始可将血清血管紧张素原水平降低90%以上，并维持至第12周。而200 mg以上的zilebesiran与收缩压降低显著相关。第8周时，收缩压降幅达到10 mm Hg以上，舒张压降幅达到5 mm Hg以上。这些降压效果在整个昼夜周期中保持一致，并持续至24周。zilebesiran 800 mg在第24周时使收缩压降低22.5 mm Hg，舒张压降低10.8 mm Hg。研究者同时设置了两个研究队列，分别探讨了低盐饮食+zilebesiran 800 mg治疗时，降压幅度更大；而且zilebesiran 800 mg联合厄贝沙坦可以实现更显著的降压效果。

毅讯点评

本研究通过经典的1期临床研究初步探讨了siRNA新药zilebesiran通过肝细胞递送和高级化学修饰，稳定6个月干扰肝细胞来源的血管紧张素原的合成，第三周开始显著降低血清血管紧张素原达90%，且800mg组6个月时实现22/11 mmHg的降压幅度。然而，我们必须清醒的认识到这是I期临床研究结果。想想今年ACC公布的醛固酮合成酶抑制剂Baxdrostat的II期临床研究HALO，大家还是不可以盲目乐观。此外，降压的zilebesiran和降脂的Inclisiran也不完全一样，这种“慢踩油门”的基因干预是否有起效慢的忧虑，在降压药物中可能也是一个问题。我们期待zilebesiran II期临床的结果。Anyway，这长效基因干预将是未来慢病管理的理想方向，致敬这项里程碑式的研究！

参考文献：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2208391?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

本文技术观点不代表CCI观点

作者简介

张毅，FACC，FESC，上海市第十人民医院泛血管中心主任；同济大学研究员、副教授、博导；CCI执行委员；中华医学会内科学分会青年副主委；上海医学会高血压学组副组长；上海市优秀技术带头人。

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