全球新药进展早知道7.22

药物研发进展

1.第一三共FLT3抑制剂quizartinib在美国获批上市，治疗白血病！

7月21日，FDA宣布批准第一三共（Daiichi Sankyo）的创新药quizartinib（Vanflyta）上市，用于治疗FLT3-ITD突变的新诊断急性髓细胞白血病（AML）成人患者。同时，FDA还批准LeukoStrat CDxFLT3突变测定法作为quizartinib的伴随诊断。第一三共在新闻稿中表示，quizartinib是首个获得FDA批准专门用于治疗FLT3-ITD阳性AML的FLT3抑制剂，并涵盖新诊断AML的三个治疗阶段——未移植患者的诱导、巩固和维持治疗。AML是成人中常见的一种白血病，约占所有病例的三分之一。作为一种进展迅速的血液和骨髓癌症，AML患者的癌变白细胞迅速增长，它们不但不能行使正常功能，而且影响正常血细胞的生成。AML患者的5年生存率约为30.5%。FLT3是一种跨膜受体酪氨酸激酶蛋白，通常由造血干细胞表达，通过各种信号通路促进细胞的生存、生长与分化，在细胞发育中发挥重要作用。FLT3基因突变是AML患者中常见的基因变异。FLT3-ITD是最常见的FLT3基因突变，其中约有25%新确诊的AML病患带有FLT3-ITD突变，此突变与复发风险的增加和较短的总生存期相关。Quizartinib是一款口服、具选择性的2型FLT3抑制剂，曾获FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法认定、快速通道资格和优先审评资格。2019年6月，该药在日本获批上市，用于治疗携带FLT3-ITD基因变异的复发/难治性（R/R）急性骨髓性白血病（AML）患者。根据FDA新闻稿，quizartinib联合化疗治疗急性髓细胞白血病的疗效已在QuANTUM-First试验中进行了评估。研究结果显示，与安慰剂组相比，接受quizartinib联合标准诱导和巩固化疗治疗，然后继续接受quizartinib单药治疗的患者，总生存期（OS）有统计学意义的改善，死亡风险降低了22%（HR为0.78）。虽然完全缓解（CR）率在两组之间相似，但quizartinib组患者CR的中位持续时间是安慰剂组的三倍多（38.6个月 vs 12.4个月）。

2.杨森贝达喹啉片新适应症在华获批，治疗青少年肺结核！

7月20日，杨森（Janssen）中国宣布，其创新药斯耐瑞（富马酸贝达喹啉片，bedaquiline Fumarate）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为联合治疗的一部分，用于12岁至<18岁且体重≥30kg的青少年耐多药肺结核治疗。据杨森新闻稿介绍，贝达喹啉是一款具有全新作用机制的新型结核病药物，已于2016年在中国获批成人耐多药肺结核适应症，此次青少年新适应症的获批将为青少年患者带来全新选择。世界卫生组织《2022年全球结核病报告》显示，2021年中国新发结核人数居全球第三位，其中新发耐药结核人数约为3.3万。儿科结核患者中约9.8%为耐多药结核。耐多药结核病患者因对结核病治疗一线药物中两个最有效药物——异烟肼和利福平均已产生耐药，因此在治疗方案的选择上更为有限。据文献报道，贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物，通过抑制结核分枝杆菌（MTB）ATP合成酶而发挥抗MTB的作用。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止MTB中的ATP能量供应，发挥抑菌及杀菌作用。贝达喹啉的作用机制与传统的抗结核病药物的作用机制不同，无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌的抗菌活性较高。杨森制药全球药物研发副总裁、亚太研发中心负责人李自力博士表示，得益于中国国家药品监督管理局鼓励儿童用药研发的相关政策和以科学为本的创新举措，斯耐瑞青少年耐多药肺结核适应症是公司过去15个月获批的第四个儿童相关的适应症。在杨森，他们致力于开发创新疗法帮助耐多药肺结核患者。

3.先声药业失眠症药物Daridorexant获药监局临床批准

7月20日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，一款名为daridorexant片的5.1类新药获得临床试验默示许可，拟用于治疗症状持续存在至少3个月且对日间功能产生影响的成人失眠患者。公开资料显示，这是一款双食欲素受体拮抗剂，已获得美国FDA批准用于治疗失眠症成人患者，先声药业通过一项5000万美元的合作获得了该产品中国独家权利。失眠是目前带来广泛困扰的一项疾病，临床症状多表现为入睡困难和/或睡眠维持困难。近年来一项对于中国普通人群失眠患病率的荟萃分析显示，中国失眠患病率约为15%，上亿人口受失眠困扰，失眠患者对可以改善睡眠质量及日间功能的创新药有强烈需求。Daridorexant为一种双食欲素受体拮抗剂（海外商品名QUVIVIQ），与传统失眠药物（如苯二氮䓬类药物）通过镇静大脑来促进睡眠的疗法不同，Daridorexant通过阻断食欲素受体的激活，从而降低觉醒驱动，促使睡眠发生，并且不改变患者的睡眠结构，未观察到次日残余效应。海外临床研究显示，Daridorexant可显著改善失眠人群睡眠时间，支持安全长期用药，有望为国内数量庞大的慢性失眠患者带来更佳疗法。2022年1月，daridorexant在美国获批上市（商品名为Quviviq），用于治疗失眠症成人患者。同年11月，先声药业与Idorsia公司共同宣布，双方已就该药在中国的开发签订独家许可协议。根据协议，先声药业将获得在中国内地、香港和澳门地区开发和商业化daridorexant的独家权利，负责在中国开展该项目的临床研发；Idorsia公司将获得3000万美元的首付款，并有资格在中国注册获批后获得2000万美元额外里程碑付款等。

4.治疗晚期癌症，Ambrx靶向PSMA ADC获FDA快速通道资格

近日，Ambrx Biopharma宣布，美国FDA已授予其靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的抗体偶联药物（ADC）ARX517快速通道资格。快速通道资格旨在促进药物的开发，并加快对药物的审查，因为这些药物在治疗具有未竟医疗需求的严重疾病方面可能带来与现有疗法相比实质性的改善。对于男性来说，前列腺癌是第二常见的癌症，也是癌症死亡的第五大原因，该病存在重大的未竟医疗需求。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种严重的前列腺癌类型，此时患者的癌症已经扩散到身体的其它部位，而且即使体内雄激素已经被降到很低的水平，肿瘤仍然继续增殖。PSMA是一项经验证的治疗靶点，在超过80%的前列腺癌中高度表达，尤其是在mCRPC中。ARX517是一由完全人源化的靶向PSMA单克隆抗体与Ambrx专有微管抑制剂AS269组合而成的ADC。当ARX517与癌细胞表面的PSMA蛋白结合时，ARX517会被内化，而其所携带的毒杀药物会经由溶酶体代谢被释放，以达到杀死癌细胞的效果。根据新闻稿，ARX517为潜在“first-in-class”与“best-in-class”靶向PSMA的ADC药物。该疗法目前正在一项1/2期临床试验APEX-01中进行研究，共有22位晚期前列腺癌患者入组，这些患者之前曾接受过至少两线获批疗法的治疗并发生疾病进展。患者接受每3周一次单剂ARX517的治疗。此前公布的结果显示，与基线相较，ARX517降低队列6患者（n=3/3）的PSA水平超过50%，这些病患接受2.0 mg/kg剂量治疗。三位队列6患者中的两位（n=2/3）其PSA水平下降程度超过90%。PSA水平下降超过50%与前列腺癌患者总存活期的改善相关，被认为具临床意义。在22位可评估的患者中，没有发现药物相关严重不良反应（SAE）或≥3级的治疗相关不良反应。ARX517的耐受性良好，大多数不良反应为1、2级。最大耐受剂量（MTD）尚未达成。

5.有望为难治性血液病提供新的治疗选择，创新免疫疗法1/2期临床结果积极

近日，Faron Pharmaceuticals宣布其正在进行的BEXMAB1/2期研究取得了新的积极临床进展。Faron公司在新闻稿中表示，该数据表明旗下免疫疗法bexmarilimab有望满足复发/难治性急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）群体的未竟医疗需求。Bexmarilimab是Faron公司全资拥有的研究性免疫疗法，旨在通过靶向髓系细胞功能和激活免疫系统，克服对现有疗法的耐药性并优化临床疗效。Bexmarilimab能与巨噬细胞上的免疫抑制受体Clever-1结合，该受体有助于肿瘤生长和转移（即帮助癌症躲避免疫系统）。通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，bexmarilimab可改变肿瘤微环境，将巨噬细胞从免疫抑制（M2）状态重编程为免疫刺激（M1）状态，上调干扰素的产生，启动免疫系统攻击肿瘤，使癌细胞对标准治疗敏感。BEXMAB研究是一项开放标签1/2期临床试验，研究bexmarilimab与标准疗法联合治疗AML和MDS等侵袭性血液恶性肿瘤。该研究的主要目的是确定bexmarilimab与SoC（阿扎胞苷）联合治疗的安全性和耐受性，并确定2期研究的推荐剂量。直接靶向Clever-1可以限制癌细胞的复制能力，增加抗原呈递，激发免疫反应，使目前的治疗更有效。Clever-1在AML和MDS中高度表达，并且与耐药性、有限的T细胞激活和不良预后有关。Faron公司计划在2023年第三季度征求FDA的意见。该公司还希望在2023年下半年将BEXMAB研究推进到2期阶段，用于治疗SoC难治型AML患者和低甲基化药物治疗失败的MDS患者。

6.舶望制药首款siRNA疗法中美澳三地获批临床

7月21日，上海舶望制药有限公司（以下简称“舶望制药”）宣布其自主研发的首款siRNA新药的1期临床试验申请已分别于今年5月和7月在美国和中国获得临床批准。值得一提的是，该药已于2022年12月在澳大利亚获批开展临床研究，首例受试者于2023年1月成功给药，目前澳大利亚1期临床试验已经顺利完成全部剂量组的受试者入组。siRNA药物（小干扰核酸药物）是近几年来崭露头角的新技术药物，具有可成药靶点多、药效强、安全性好、给药频率低的优势，且适应症领域广泛，涵盖心血管疾病、罕见病、神经性疾病、病毒肝炎、眼科疾病、肿瘤等，已成为全球范围内极具发展潜力的前沿医药领域之一。根据舶望制药新闻稿，据统计，截至2022年，全球已完成siRNA管线合作数量超过49起，交易总金额超过166亿美元。公开资料显示，舶望制药成立于2021年4月，由数位拥有RNAi药物丰富开发经验的科学家创立，致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供更好的治疗手段。该公司团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验。根据舶望制药新闻稿，目前该公司正在积极推进多条临床前研发管线，已有多条管线处于临床阶段。2023年2月，舶望制药宣布其自主研发的另一款siRNA新药1期临床试验申请也已获得澳大利亚药品监督管理局（TGA）的批准。

7.阿斯利康 CD3/CLDN18.2 双抗国内获批临床，引进自和铂医药

7月20日，据 CDE 官网显示，阿斯利康 AZD5863 国内递交的临床试验申请获默示许可，用于治疗晚期或转移性实体瘤（受理号：CXSL2300337）。AZD5863 即 2022 年 4 月从和铂医药引进的 CD3/CLDN18.2 双抗项目 HBM7022，这笔交易涉及 2500 万美元首付款和 3.25 亿美元里程碑款，阿斯利康由此获得了这款新药的全球权益。HBM7022 由和铂医药的免疫细胞衔接器平台HBICE® 开发，采用二价高亲和力抗 CLDN18.2 和单价低亲和力抗 CD3 结构，在保证高杀伤活性的同时，降低了产生细胞因子风暴的风险，展现出良好的安全性、药代动力学特征和可开发性；同时改造了 Fc 端，有效延长半衰期，规避 Fc 交联和 ADCC 功能。CLDN18.2由CLDN18基因编码，属于Claudin蛋白家族，与紧密连接蛋白（occludin）一起，是人体正常组织紧密连接的重要组分。Claudin家族共超过20个成员，其中最被熟知的为CLDN18.2，即Claudin18基因的第二外显子突变。据悉，CLDN18.2在正常情况下仅低水平表达在胃粘膜分化上皮细胞上，其主要作用是完成细胞间的连接，充当通透性屏障。但是当CLDN18.2基因的异常激活和蛋白的异常表达时，会使细胞的屏障功能受损，组织通透性增加，也给肿瘤的转移打开了“方便之门”，通常预示着肿瘤的增殖分化和侵袭转移。临床前研究显示，AZD5863不但对CLDN 18.2阳性的胃癌有显著效用，还对胰腺癌和CLDN 18.2突变的胃癌有很好的效用。

行业资讯

12亿美元开发潜在“first-in-class"小分子抑制剂，赛诺菲达成合作

7月21日，Recludix Pharma宣布已与赛诺菲（Sanofi）达成战略合作，共同开发和商业化潜在“first-in-class"口服小分子STAT6抑制剂，用于免疫和炎症疾病患者。STAT6被认为在多种皮肤病和呼吸系统疾病中起关键作用。Recludix的平台能针对SH2结构域蛋白靶标，开发强效、选择性的口服抑制剂。Recludix最初的重点放在STAT蛋白上。STAT异常激活见于许多癌症类型，包括多发性白血病、淋巴瘤和实体瘤，以及炎症性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠病等。STAT蛋白位于JAK/STAT通路的下游，因此研究人员认为，选择性STAT抑制剂能产生靶向性更强、副作用更小的药物。STAT蛋白既是信号蛋白，也是转录因子。在细胞因子刺激下，它们被JAK家族激酶磷酸化激活，之后STAT蛋白二聚化并转移到细胞核，以驱动细胞生长、分化和功能蛋白的转录。7种STAT蛋白均含有一个SH2结构域，介导STAT蛋白作为转录因子所需的两种活性，即细胞因子刺激的活化及其二聚化。因此，SH2结构域的抑制能在多个水平干扰STAT蛋白活性，并可抑制JAK/STAT信号传导。STAT6是一种关键的节点转录因子，选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，IL-4和IL-13是2型炎症性疾病病理生理学中的主要和中心细胞因子。STAT6抑制剂为2型炎症性疾病患者开发潜在新型“first-in-class"靶向口服疗法提供了可能。根据协定，赛诺菲将拥有小分子STAT6抑制剂的全球权利。Recludix将把STAT6抑制剂从临床前研发推进到2期临床试验开始。此后，赛诺菲将承担全球临床开发和商业化责任。Recludix将获得1.25亿美元的近期付款，并可能根据未来里程碑获得超过12亿美元的款项。

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