卢明芹教授：从脓毒症到肝衰竭--激素用还是不用？

2023-07-24 14:05 肝胆相照平台

综合脓毒症、肝衰竭患者机体临床表现及辅助检查的动态变化，如能够准确地把握患者肾上腺皮质功能及免疫反应和免疫失衡等一系列的变化，在此基础上另辟蹊径，进行有效干预，可能会有效逆转重症患者病情变化。

2023年6月2日-6月4日，中华医学会肝病学分会第六次全国肝病相关感染学术会议在山东青岛举办，温州医科大学附属第一医院卢明芹教授在会上分享了从脓毒症到肝衰竭的激素使用情况。肝胆相照平台对精华内容进行提炼整理，供临床医生参考。‍

1脓毒症的定义和免疫机制‍

1.1脓毒症的定义

1991年美国专家对脓毒症(Sepsis)定义为感染引起的全身炎症反应综合征[1]，此为Sepsis1.0版本，由于定义过于宽泛，2001年脓毒症定义在1.0版本上增加了一般指标、炎症指标、血流动力学指标、器官功能障碍指标、组织灌注指标等21个指标及参数的限定，此为Sepsis2.0版本。由于该标准过于复杂，且缺乏充分的研究基础和科学研究证据支持，并未得到临床认可和应用。2016年美国和欧洲专家重新拟定脓毒症，定义为感染引起的宿主异常反应所导致危及生命的多器官功能障碍[2]，强调了失调的宿主反应和致死性器官功能障碍是脓毒症与感染的重要区别。

1.2免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因

大量研究发现很多脓毒症患者是免疫功能低下的老年人，其超炎反应阶段往往减弱或缺失，并快速进展为免疫抑制状态[3]，死亡患者的先天免疫和适应性免疫均处于广泛的抑制状态[4]。免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因。

1.3Bone：抗炎反应综合征学说

1996年美国学者提出抗炎反应综合征(CARS)学说，严重感染的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致，机体在产生促炎介质时，也代偿产生一些抗炎介质。如果促炎占优势，则表现为全身炎症反应综合征(SIRS)；如果抗炎占优势，则表现为免疫抑制、易感染状态，即CARS；如果二者均处于亢进，则免疫系统陷入更严重的紊乱，称做混合性抗炎反应综合征(MARS) [5] 。

2肝衰竭的定义和免疫机制

2.1肝衰竭的定义

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发严重障得或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[6]。

2.2肝衰竭发病机制

宿主因素、病毒因素、毒素因素、代谢因素等均可能导致肝衰竭。我国最主要的是乙肝病毒引起的慢加急性肝衰竭(ACLF)。ACLF是一个多因素、多环节、多通路的复杂免疫病理过程，ACLF患者存在严重的免疫失调，活化的免疫细胞存在功能紊乱、免疫瘫痪和失能，即使没有感染，ACLF患者也表现出类似脓毒症的炎症反应特点。

3脓毒症与肝衰竭的关系

在不同地区，ACLF定义存在差异，亚太地区定义中强调肝脏本身功能衰竭，其他脏器功能衰竭可认为是疾病的并发症，欧洲以及北美地区定义中患者为肝硬化急性失代偿人群，强调多器官功能衰竭，伴或不伴肝功能衰竭均可纳入。目前临床上关于ACLF定义和诊断标准较多，观点分歧主要集中在慢性肝病的定义、是否包含肝外器官衰竭，以及炎症反应综合征与ACLF的因果关系[7]。脓毒症与肝衰竭可能会从以下两方面进行关联：严重感染病人会出现脓毒症，造成包括肝衰竭在内的多脏器衰竭；肝衰竭病人会出现继发感染，造成内毒素血症，可能会出现脓毒症，从而形成多脏器衰竭。

4脓毒症和肝衰竭，使用激素的机制？

激素治疗重症感染可能机制包括可改善毛细血管的通透性，抑制结缔组织增生，抑制炎症因子释放，从而降低其炎症反应[8]。糖皮质激素通过抑制CTL、NK细胞等淋巴细胞的功能而阻止或延缓过强的细胞免疫所致的原发性肝损伤，抑制肝细胞膜表达ICAM-1，阻止CTL等淋巴细胞对HBV感染的肝细胞攻击破坏，减轻肝细胞的损害[9]。

5脓毒症、肝衰竭的治疗中激素的应用争议

5.1肾上腺皮质激素在重症感染中的应用史-争议史

相关专家比较了小剂量皮质激素治疗严重脓毒症与感染性休克的主要临床研究，发现在大型的随机对照试验中，是否使用激素对研究结局的影响结论不一[10]。

5.2应用激素治疗肝衰竭，对于疗效的争论始终没有停止

美国相关专家研究表明，所有接受皮质类固醇治疗的患者的总生存率为61%，而未接受皮质类固醇治疗的患者为66%(p=0.41)，并无统计学差异[11]。不同研究得出结论不一，相关专家进行了研究，多数专家认为自身免疫性疾病引起的肝衰竭是激素治疗的可靠临床指征，可以缓解80%的症状。激素治疗是否改善ACLF患者的肝功能及降低死亡率，不同研究结果不同，但治疗的时机非常重要，建议早期治疗。激素治疗对药物性肝衰竭的疗效有限。

5.3肝衰竭诊疗指南(2018版)：激素治疗推荐

非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性酒精中毒(重症酒精性肝炎)等，可考虑肾上腺皮质激素治疗(甲强龙，1.0-1.5mg·kg-1·d-1)，治疗中需密切监测，及时评估疗效与并发症。肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情短期使用激素。事实上，重症感染及肝衰竭患者使用糖皮质激素较为普遍，不用激素临床一线不现实；所谓激素治疗无效，不能否定抗炎治疗的合理性。

5.4激素应用的理论基础：肾上腺皮质功能和机体的免疫状态

炎症会导致肾上腺功能不全及糖皮质激素抵抗，两者会导致危重病相关性皮质激素不足(糖皮质激素相对不足)，需要考虑危重症或肝衰竭的病人是否会出现肾上腺皮质功能不全，出现肾上腺皮质功能不全的患者死亡率更高一些，使用激素的效果也更好一些。肝衰竭患者早期可能会处于免疫超强状态，中晚期则免疫低下，肝衰竭并非使用激素治疗的禁忌证，关健是如何掌握激素治疗的最好时机。

6脓毒症免疫功能的监测

可以筛查高危人群、监测天然免疫功能受损判断脓毒症免疫抑制、监测获得性免疫功能受损判断脓毒症免疫抑制[12]。虽然每个患者临床特征本身都是个体化的，但把临床症状和实验室检查异常、疾病严重性和随时间的变化相结合，将有助于其早期识别和正确诊断。激素治疗对肝功能衰竭的治疗时机，相关专家表明在患者具有如下指标时更能从激素治疗中获益：ALT>1000U/L，TBIL在10-20×ULN，PTA≥30%，MELD评分<28分，无明显感染征象，肝性脑病II期，无肝肾综合征趋势，免疫反应过度活跃等指标[14]。

7小结：脓毒症、肝衰竭也需要精准治疗

综合脓毒症、肝衰竭患者机体临床表现及辅助检查的动态变化，如能够准确地把握患者肾上腺皮质功能及免疫反应和免疫失衡等一系列的变化，在此基础上另辟蹊径(激素、其他抗炎药物、细胞因子靶向治疗、免疫增强剂、细胞过继治疗等)，进行有效干预，可能会有效逆转重症患者病情变化。

参考文献：

[1] Chest 1992Jun；101(6):1644-55 [2] JAMA2016Feb23，315(8):801-10 [3] Hotchkiss RS. et al. Lancet Infect Dis.2013:13(3):260-8. [4] Hotchkiss RS.et al. Nat Rev Inmmnol 2013:13(12)862-74. [5] Bone RC.Im muno logic diss oeance:a continuing evolution in our understanding of the system i in flam matory response syndrome(SIRS)and the multiple or gandys function syndrome(MODS). Ann Intern Med.1995.125(8):680-687 [6] 肝衰竭诊疗指南(2018版)，临床肝胆病杂志，2019，35(1):38 [7] 2019年亚太肝病学会共识建议：慢加急性肝衰竭管理更新 [8] 王宇明，朱鹏，肝衰竭热点争议问题研究进展，传染病信息2012.25：150-156 [9] Etogo-Asse PE et al.High demsity lipoprotein in patients with liver fallure:relation to sepsis.adrena function and outcome of illsess. Liver lat. 2012(1):218 [10] 黄伟，中国急救医学，2020年9月第40卷第9期 [11] lamuna Karkhanis .et al.Steroid use in Acute Liver Failure.Hepatology.2014.59(2):612-621. [12] Singer M.et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Sheck (Sepsis-3)[J] .jama-Jour-nal of the American Medical Association，2016，315(8):801-810. [13] Pickkers P. Kox M.Towards precision medicine for sepsis patients .Crit Care.2017.21 (1). [14] Xue R，Meng Q. The Management of Glucocorticoid Therapy in Liver Failure. Front Immunol.2019 10(23).

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