张宇 | 巨大肝细胞癌根治性切除术后肝内多发转移并门静脉癌栓转化治疗：1例MDT讨论

2023-07-23 17:48 中国普外基础与临床杂志

总之，本例早期复发性肝癌患者经MDT讨论后，应用HAIC+靶向+免疫治疗的转化治疗方案治疗后成功进行了手术切除，取得了良好效果。

巨大肝细胞癌根治性切除术后肝内多发转移并门静脉癌栓转化治疗：1例MDT讨论

袁承祥1, 2，杨冲1, 3，庞北川1, 3，廖玉波1, 2，黄良1, 2，杨文昊1, 3，张宇1, 3

1. 电子科技大学附属医院·四川省人民医院肝胆外科（成都 610072）

2. 成都医学院临床医学院（成都 610500）

3. 电子科技大学医学院（成都 610054）

引用本文：袁承祥, 杨冲, 庞北川, 廖玉波, 黄良, 杨文昊, 张宇. 巨大肝细胞癌根治性切除术后肝内多发转移并门静脉癌栓转化治疗：1例MDT讨论. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(5): 543-548. doi: 10.7507/1007-9424.202301024

摘要

目的

探讨多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）模式在肝细胞癌根治性切除术后复发的诊断和治疗中的价值。方法回顾性分析四川省人民医院肝胆外科收治的1例巨大肝细胞癌根治性切除术后早期肝内多发转移并门静脉癌栓患者的临床病理资料。

结果

患者系中年男性，巨大肝细胞癌（66 mm×60 mm× 102 mm 大小）根治性切除术后1个月时发现肝内多发转移并门静脉右支癌栓。经MDT讨论及评估后，采用肝动脉灌注化疗联合免疫治疗和靶向治疗（化疗方案采用FOLFOX，免疫治疗药物为信迪利单抗，靶向药物为仑伐替尼），进行了3次转化治疗后肝内病变大部分液化坏死并明显缩小或消失，再次经MDT讨论并评估后行根治性手术切除，术后病理检查结果提示肉芽肿性炎伴坏死，未见确切肝细胞性肝癌成分。术后6个月时复查未见肿瘤复发。

结论

对于巨大肝细胞癌根治性肝切除术后早期肝内多发转移并门静脉癌栓者，行肝动脉灌注化疗联合免疫治疗和靶向治疗仍有机会获得手术治疗机会。MDT模式可为此类患者制定最优化的治疗方案，为患者带来更好的临床结局。

目前，根治性手术切除依然是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常用且有效的治疗方法，但根治术后5年复发率高达70%[1-2]。对于复发性肝癌治疗的高等级循证医学证据较少，二次手术、局部介入、微波消融、免疫治疗、靶向治疗、放射治疗等单独或联合治疗方案均有被采用，但最优的治疗方案抉择仍面临挑战。多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）模式作为医院医疗体系的重要组成部分，可克服单一学科治疗的不足，可发挥各学科的专业优势，结合患者的具体病情制定出最优的个体化治疗方案[3-6]。笔者团队收治了1例巨大HCC根治性切除术后早期肝内多发转移并门静脉癌栓患者，经MDT讨论及评估后进行了转化治疗并再次完成了根治性手术切除，术后恢复较好，目前患者随访过程中未见复发及转移并获得正常生活及工作机会。现就本例患者的诊断和治疗过程进行总结，以期为复发性肝癌的诊疗模式提供参考。

1、临床资料

1.1病史简介

患者，男，42岁，因“发现HCC根治性肝切除术后复发1周”于2021年12月30日收入四川省人民医院（以下简称“我院”）。既往史：有慢性乙型肝炎病史20余年，未行规律治疗；否认酗酒史及肝癌家族史；曾于2021年11月27日确诊为巨大HCC（66 mm×60 mm×102 mm大小）后行开腹HCC根治性切除术+胆囊切除术，术后病理结果显示为中分化HCC（图1a）。

1.2体格检查

患者本次入院时生命体征平稳，神志清醒，查体合作。全身皮肤和黏膜无黄染，未见蜘蛛痣，无颈静脉充盈；胸部查体未发现异常；腹部查体见一约20 cm陈旧性手术切口瘢痕，其余未见异常。美国东部肿瘤协作组体力状况（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）评分为0分。

1.3实验室检查

血常规、肝肾功能、凝血功能、电解质、小便常规及大便常规未见明显异常。肿瘤标志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 25.62 μg/L，维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ） 122.77 mAU/mL；感染性指标：小三阳，乙型肝炎病毒-DNA定量12 700 U/mL。肝功能Child-Pugh评分分级为A级，吲哚菁绿15 min滞留率（indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICGR15）为6.2%。

1.4影像学检查结果

首次HCC根治性切除术后1个月时复查肝脏特异性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示：肝切除术后，目前术区见斑片状长T1长T2信号，其内多发类圆形长T1稍长/短T2信号；肝实质内多发结节影（图1b），T1加权成像呈不均匀低信号，T2加权成像呈不均匀略高信号，扩散加权成像弥散受限，二乙三胺五醋酸钆或钆喷酸葡甲胺盐增强扫描动脉期病灶轻度不均匀环形强化；门静脉主干增粗，右支见充盈缺损（图1c）。肝内多发结节，考虑转移可能，门静脉右支癌栓形成。

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图1示患者诊断和治疗过程中的主要图片

a：初次HCC根治性切除术后组织病理学检查结果（苏木精-伊红染色　×40）；b、c：首次HCC根治性切除术后1 个月时上腹部MRI检查见肝内多发结节（b，红箭所示）及门静脉右支癌栓形成（c，红箭所示）；d：第1次转化治疗后1个月时上腹部MRI检查见肝内多发结节，部分病灶较本次转化治疗前缩小（红箭处为缩小结节）；e：第2次转化治疗后1个月时复查上腹部MRI检查见右肝数个结节影较此次转化治疗前1个月缩小（红箭）；f、g：第3 次转化治疗后1个月时复查上腹部MRI（f）和CT（g）见复发病灶坏死、缩小，部分已消失不见（红箭）；h：转化治疗后行肝癌切除术后组织病理学检查结果（苏木精-伊红染色　×40）

2、MDT讨论

2.1第1次MDT讨论

2.1.1影像科

我院放射影像科路涛副主任医师认为：患者HCC根治性切除术后1个月时复查腹部增强特异性MRI提示肝实质内多发结节影（图1b）且侵犯门静脉右支（图1c），考虑系肿瘤复发转移。此时，胸部CT及全身骨显像提示未见肝外转移。CT测量标准肝体积为1 174.6 cm3，左半肝体积为506.3 cm3。目前的影像学支持诊断：HCC根治性切除术后复发伴门静脉右支癌栓形成。

2.1.2肿瘤科

我院肿瘤科邓颖副主任医师认为：患者目前临床诊断为HCC根治性切除术后复发伴门静脉右支癌栓形成，属于巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期C期、中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa期，建议系统治疗或手术切除或经肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治疗。由于患者初次就诊时HCC巨大，根治性手术切除后1个月即复发，此次就诊见肿瘤多发伴门静脉右支癌栓形成，但未见肝外转移病灶。治疗方案可考虑两种方案：① 由于肿瘤散在多发，不适合单独行TACE治疗，可行TACE或肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）联合靶向治疗和免疫治疗（化疗方案可采用FOLFOX）；② 结合基因检测情况选用靶向药物治疗，必要时联合程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂。

2.1.3病理科

我院病理科杨旭丹副主任医师认为：患者首次手术后病理检查结果显示为中分化HCC（图1a），未见卫星灶、血管侵犯和大血管内癌栓，切缘未见癌浸润。肿瘤细胞免疫表型：AFP（–），CD34（–），细胞角蛋白（cytokeratin，CK）19（灶+），CK20（–），CK7（–），尾型同源盒2（–），谷氨酰胺合成酶（+），人热休克蛋白70（+），特异性AT序列蛋白2（–），嗜铬粒蛋白A（–），磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（+），α-突触核蛋白（–），Ki-67（阳性率约80%），肝素-1（–），绒毛蛋白（–）。结合免疫表型，符合中分化HCC。根治性肝切除术后早期复发，肿瘤生长速度较快，肿瘤散在多发，侵犯门静脉右支。综合以上几点，考虑患者肿瘤的恶性程度不低。

2.1.4介入专业

我院介入科谢坪主任医师认为：患者肿瘤临床分期为CNLC Ⅲa期，可行TACE或HAIC联合靶向治疗和免疫治疗。行1～4次介入治疗后观察肿瘤反应，若肿瘤数量减少、直径缩小较明显后可再次行手术切除。

2.1.5肝胆外科

我院肝胆外科张宇主任医师认为：患者系中年男性，为HCC根治性肝切除术后早期复发，病情进展迅速，目前临床诊断为肝癌，CNLC Ⅲa期。患者总体状况良好，具有较强的手术意愿，但患者的ECOG-PS评分为0分，肝功能 Child-Pugh评分分级为A级，若直接再次行根治性肝切除则术后复发风险较高。由于患者行增强CT及肝脏特异性MRI检查结果提示肝脏肿瘤散在多发，采用HAIC方案对这类散在肿瘤的治疗反应较好，建议先行HAIC联合靶向治疗和免疫治疗的转化治疗，治疗2～4次后观察肿瘤反应，若肿瘤明显缩小，则可行二期右半肝切除。

2.2第2次MDT讨论

2.2.1影像科

我院放射影像科路涛副主任医师认为：患者目前已行3次HAIC联合5个月的靶向治疗和免疫治疗。第1次HAIC后1个月时复查肝脏特异性MRI示，肝内多发结节，考虑转移可能，部分病灶较第1次 HAIC 前缩小（图1d），门静脉右支癌栓形成；第2次HAIC后1个月时行肝脏特异性MRI示，肝内数个结节影，考虑转移可能，右肝数个结节影较此次转化治疗前1个月缩小（图1e），门静脉右支癌栓形成可能大，门静脉海绵样变；第3次HAIC后1个月时行肝脏特异性MRI示，肝内数个结节影，考虑转移可能，肝右后叶下段病灶较第2次HAIC后略缩小。目前患者的影像学检查结果支持诊断：① 右叶肝癌复发并门静脉右支癌栓形成；② 转化治疗后。

2.2.2肿瘤科

我院肿瘤科邓颖副主任医师认为：患者系巨大HCC根性性肝切除术后早期复发伴门静脉癌栓，经3次HAIC方案治疗联合5个月的靶向治疗和免疫治疗后肿瘤体积明显缩小，肿瘤MRI动脉期增强显影缩小，左肝体积较前增大，门静脉右支癌栓存在，无肝外转移病灶，目前属于CNLC分期Ⅲa期。下一步可考虑以下3种治疗方案：① 经转化治疗后，肿瘤反应较好，肿瘤体积较转化治疗前明显缩小，患者耐受性好，可选择继续行以HAIC方案为基础联合仑伐替尼+PD-1单抗的联合治疗，但患者目前门静脉右支癌栓仍存在，可加以门静脉癌栓局部放射治疗，待门静脉癌栓消退后再行手术切除，但放射治疗的效果未知，可能会错失手术时机。② 直接行右半肝切除术，切除肿瘤病灶以及门静脉癌栓，以达到根治效果。③ 继续行HAIC联合靶向治疗和免疫治疗，等待门静脉癌栓消退，由于对效果未知，此方案可能错过手术时机，且此方案价格昂贵，可暂不考虑。

2.2.3介入专业

我院介入科谢坪主任医师认为：该患者经过3次HAIC联合5个月的仑伐替尼+PD-1单抗联合治疗后，肿瘤大部分缺血坏死，但仍残存部分肿瘤，门静脉癌栓仍存在。下一步的治疗方案建议：① 继续当前治疗方案，对患者创伤小，但由于门静脉癌栓情况无好转，甚至可能出现肿瘤迅速进展并远处转移，而且患者经济状况不支持长期转化治疗。② 直接行外科手术切除。目前患者肿瘤大部分缺血坏死明显，左半肝体积较转化治疗前明显增大，降低了术后肝功能衰竭风险，行右半肝切除可能能达到根治效果。

2.2.4肝胆外科

我院肝胆外科张宇主任医师认为：患者已行3次HAIC方案联合5个月的仑伐替尼+PD-1单抗联合治疗，右肝肿瘤明显减小，左半肝体积较5个月前增大。MRI检查示肿瘤动脉期增强显影缩小，但门静脉右支癌栓未消退，肿瘤分期仍属于CNLC分期Ⅲa期。患者一般情况好，ECOG-PS评分为0分，肝功能Child-Pugh分级为A级，ICGR15为6.2%，预计可耐受右半肝切除术。现在可能是手术治疗的最好时机，不但能切除肉眼可见的肿瘤，还能将门静脉癌栓一并清除。如果继续按当前转化治疗方案治疗或门静脉癌栓局部放射治疗，可能会错过转瞬即逝的手术机会。手术方式可采用经腹腔镜，腹腔镜下肝叶切除对患者的创伤较小。患者行HAIC治疗而未行TACE治疗，降低了肝脏周围严重粘连的风险，没有增加手术难度，与患者及其家属充分沟通后最终选择腹腔镜下肝切除术。综合意见：若继续予以目前的转化治疗，由于治疗频率高、治疗总费用高，患者表示无法承担，故暂不考虑。患者经3次HAIC联合5个月的靶向治疗和免疫治疗的转化治疗后，肝右叶肿瘤明显缩小，肝左叶较前增生，左半肝体积约占全肝体积的43%；ECOG-PS评分为0分，肝功Child-Pugh分级为A级，ICGR15为6.2%，目前是行手术切除的最佳时期，因此拟采用腹腔镜下右半肝切除术。

3、治疗过程

3.1转化治疗

患者入院后经第1次MDT讨论及评估后，于入院后第2天行HAIC治疗。FOLFOX方案用药：奥沙利铂85 mg/m2动脉灌注2～3 h、左亚叶酸钙200 mg/m2动脉灌注1～2 h、5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持续动脉灌注46 h。灌注完成后第3天静脉输注信迪利单抗（200 mg），口服仑伐替尼（8 mg，1次/d），仅在行HAIC前24 h及灌注过程中停药。再次治疗前复查影像学及实验室检查。

第1次转化治疗后第1个月时复查肝脏特异性MRI示：与第1次接受HAIC治疗前的MRI检查结果对比：肝内多发结节，考虑转移可能，部分病灶较第1次转化治疗前缩小，门静脉右支癌栓形成（图1d）。肿瘤标志物较灌注前有所下降：AFP 3.5 μg/L，PIVKA-Ⅱ13.81 mAU/mL。继续行第2次转化治疗，先行HAIC治疗，治疗完成后第3天静脉输注信迪利单抗（200 mg），长期每日服用仑伐替尼（8 mg，1次/d），仅在行HAIC前24 h及灌注过程中停药。

第2次转化治疗后第38天复查肝脏特异性MRI示：肝内数个结节影，考虑转移可能，右肝数个结节影较此次转化治疗前 1 个月缩小，门静脉右支癌栓形成可能大，门静脉海绵样变（图1e）；肿瘤标志物处于低水平状态：AFP 2.67 μg/L，PIVKA-Ⅱ 17.45 mAU/mL；行人外周血循环肿瘤细胞分型检测（荧光原位杂交法）提示循环肿瘤细胞总数1个，上皮细胞表型1个，上皮与间质混合表型0个，间质细胞表型0个，细胞团0个。继续行第3次HAIC治疗，灌注完成后第3天静脉输注信迪利单抗（200 mg），长期每日服用仑伐替尼（8 mg，1次/d），仅在行HAIC前24 h及灌注过程中停药。

3.2手术切除治疗

第3次转化治疗后1个月时复查上腹部MRI（图1f）和CT（图1g）见复发病灶坏死、缩小，部分已消失不见。肿瘤标志物处于低水平状态：AFP 2.2 μg/L，PIVKA-Ⅱ 13.73 mAU/mL。经第2次MDT讨论及评估后于第3次转化治疗后第43天时行腹腔镜下右半肝切除。取仰卧位，右侧肝后区垫高30°，全身麻醉后常规导尿、消毒、铺巾，采用5孔法操作。于脐旁右侧2 cm刺入气腹针，建立CO2气腹，气腹压为14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），置入10 mm Trocar，置入30° 腹腔镜，探查腹内脏器：腹腔内未见明显腹水，腹腔内粘连，肝脏形态欠规则；腹腔内未见转移结节。剑突下、腹正中线脐上以及右侧锁骨中线肋缘下切口分别置入12 mm Trocar，右侧腋前线肋缘下切口置入5 mm Trocar。使用术中超声扫查左肝未见异常，遂行腹腔镜下右半肝切除术。超声刀将肝圆韧带和镰状韧带切断并切除胆囊，切开右三角韧带、冠状韧带。肝门处Glisson鞘外进行解剖分离，对门静脉、肝动脉右支用血管夹夹闭，肝动脉右支远端超声刀离断。阻断带阻断第一肝门，每次阻断时间为15 min。充分游离出右半肝，采用合成夹与钛夹夹闭，沿缺血线离断肝脏，以吻合器离断剩余肝脏及肝蒂，最好行肝创面止血（使用能力器械及止血材料）。于肝创面放置引流管2根。

4、术后结果及随访

术后病理检查结果（图1h）提示：肉芽肿性炎伴坏死，未见确切肝细胞性肝癌成分。该患者随访至投稿日期即复发性肝癌转化治疗并切除术后半年，情况良好，影像学复查未见复发及转移，AFP在正常水平。

5、讨论

HCC根治性切除术后肝内复发按照复发时间来划分可分为早期复发和晚期复发[7]。术后2年以内的复发称为早期复发，大多因微小转移或残余灶所致[8]；术后2年以后的复发称为晚期复发，多在肝硬化或肝脏病变基础上新发肿瘤所致[9]。本病例为巨大HCC根治性切除术后1个月复发，属于早期复发，其原因和方式可能与肝内微小转移灶有关。

对于复发性肝癌的治疗仍缺乏统一的标准。国内指南推荐对复发性肝癌CNLC Ⅲa期（BCLC分期C期）可行TACE、手术切除、系统性治疗；国外指南推荐系统性治疗。

HAIC对晚期HCC有一定疗效，但暂无大样本随机对照试验验证。欧洲肝病学会、美国国家综合癌症网络、美国肝病研究协会和亚太肝脏研究协会肝癌指南[10-13]暂未将HAIC作为晚期HCC的一线治疗方式。然而在亚洲地区，HAIC已成为一种可提高晚期HCC治疗疗效的方法并写入指南，如日本肝癌指南[14]推荐HAIC为伴门静脉癌栓HCC的标准治疗方式。从理论上讲，HAIC对HCC的疗效比全身化学药物治疗更好，因为通过肝动脉输注化学药物可将高剂量的药物直接输送到肿瘤血管。随着HCC系统治疗的兴起，以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗联合仑伐替尼等联合用药方案在HCC治疗中取得的巨大突破，局部介入治疗联合系统治疗也开始在各中心相继开展并显示出良好的结果。

一项研究[15]显示，HAIC（FOLFOX方案）联合PD-1抑制剂及仑伐替尼治疗中晚期HCC的客观缓解率、疾病控制率、中位总生存时间及中位无进展生存时间均明显高于仅PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗（P<0.05）。He等[16]研究提示，HAIC联合特瑞普利单抗和仑伐替尼治疗晚期HCC展现出良好的疗效。此外，Mei等[17]报道，HAIC联合PD-1抑制剂+仑伐替尼三联疗法与PD-1抑制剂加仑伐替尼相比，三联疗法的客观缓解率、总生存时间及中位无进展生存时间均优于PD-1抑制剂加仑伐替尼（P<0.05），提示三联疗法不但可以达到二者的叠加效果，还可以改善肿瘤的微环境。有研究[18]显示，HAIC+靶向+免疫治疗晚期HCC患者的客观缓解率（改良的实体瘤疗效评价标准）是当前所有治疗方案中最高的，为今后晚期HCC降期转化治疗指引了明确的方向。另一项前瞻性队列研究[19]报道了TACE+仑伐替尼+PD-1单抗治疗中晚期不可切除HCC的疗效可靠。以上研究结果提示，针对HCC转化治疗的方法和组合方案较多，但目前暂时仍缺少高质量研究证实哪种治疗方案最佳。尤其是当前特地针对复发性肝癌的转化治疗方案较少，如一项对不可切除的复发性肝癌的回顾性研究[20]报道了仑伐替尼+TACE+PD-1单抗转化治疗的有效性，客观缓解（改良的实体瘤疗效评价标准）率为31.8%（7/22），1年总生存率为83.8%，1年无进展生存率为38.2%。对于本例复发性肝癌，本研究团队在HAIC（FOLFOX方案）的基础上联合靶向治疗和免疫治疗，也取得了不错的疗效。

此外，由于复发性肝癌病情较为复杂，单一治疗方式效果不佳，多学科参与的综合治疗是其必然选择[21]。MDT之间密切协作，针对患者病情或医疗团队自身的优势和经验制定个体化的治疗方案至关重要[22]。针对本例患者，经我院MDT讨论及评估后认为：患者为巨大HCC根治性切除术后早期复发，由于早期复发的患者总体预后较晚期复发患者更差，且为肝内多发癌灶合并门静脉癌栓，分期属于BCLC分期C期（CNLC Ⅲa期），立即行二次手术的效果有限，治疗方法应以局部介入治疗联合系统治疗为主，再根据治疗结果以决定下一步是否行手术切除。本病例中，虽为HCC根治性切除术后复发，仍属于外科学意义上不可切除的CNLC Ⅲa期，可遵循现行治疗规范进行转化治疗，待时机成熟再行切除。对于复发性肝癌，转化治疗在大多数情况下是安全可靠的，较少发生Ⅳ级不良反应（通用不良事件术语标准5.0）；而且联合治疗模式能够提高中晚期HCC的转化成功率。

总之，本例早期复发性肝癌患者经MDT讨论后，应用HAIC+靶向+免疫治疗的转化治疗方案治疗后成功进行了手术切除，取得了良好效果。以HAIC（FOLFOX）方案为基础联合靶向和免疫治疗是未来研究的热点。通过MDT协作能更好地为复发性肝癌患者提供合理、个体化且获益最大的治疗方案。

重要声明和参考文献略。