吴泓 | 多学科协作模式下复发转移高危肝细胞癌的全程管理

多学科协作模式下复发转移高危肝细胞癌的全程管理

杨泓钊1, 2，刘畅1, 3，蒋涵羽4，杨雨5，周继陶5，谢坤林1, 2，杨家印1, 2，吴泓1, 2

1. 四川大学华西医院普通外科（成都  610041）

2. 四川大学华西医院器官移植中心肝移植中心（成都  610041）

3. 四川大学华西医院普通外科肝脏外科病房（成都  610041）

4. 四川大学华西医院放射科（成都  610041）

5. 四川大学华西医院肿瘤中心腹部肿瘤病房（成都  610041）

引用本文：杨泓钊, 刘畅, 蒋涵羽, 杨雨, 周继陶, 谢坤林, 杨家印, 吴泓. 多学科协作模式下复发转移高危肝细胞癌的全程管理. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(6): 653-659. doi: 10.7507/1007-9424.202301036

摘  要

目的

总结多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）模式下复发转移高危肝细胞癌患者诊断和治疗的全程管理经验，提高临床医师对“全程管理”这一理念的认识，力求提高肝细胞癌患者的生存率。方法    对四川大学华西医院（简称“我院” ）肝脏外科收治的1例复发转移高危肝细胞癌患者的临床病理资料进行回顾性分析。

结果 

该例患者为一52岁男性患者，因“上腹不适1+ 个月，查见肝脏占位1+ 周”入我院后诊断为肝细胞癌伴肝内转移，为中国肝癌分期方案Ⅱ b期、巴塞罗那肝癌分期B期。在我院MDT 模式下讨论后，先后实施了两次转化治疗，成功降期后行同种异体肝移植术，术后未发生严重并发症，于肝移植术后第23天出院。术后随访至今，先后发现肺部细菌和真菌感染及肺部转移灶，先后经抗感染治疗及靶向治疗联合放射治疗后明显缓解，患者术后至今已生存34个月，目前仍规律随访中。

结论

对于复发转移高危肝细胞癌患者，采用MDT模式对患者进行全程管理具有较好的临床获益。通过MDT模式将肝细胞癌的诊断、治疗、随访等环节有机整合，并对患者的诊疗方案进行动态调整，实现肝细胞癌患者的全程管理，力求提高肝细胞癌患者的生存率及改善患者的生存质量。

当前，原发性肝癌（简称 “肝癌” ，以下无特别说明时均指原发性肝癌）已成为我国第4位常见的恶性肿瘤及第2位的肿瘤死因[1]。随着影像技术的进步，以及靶向治疗、免疫治疗、放射治疗等领域的进展，对肝癌的治疗方式已经发生转变，单一方法治疗在肝癌诊疗中的局限性日益凸显。因此，综合应用肝癌治疗手段，优化患者诊疗方案，实现患者诊疗全程管理，已成为继续提高肝癌患者5年生存率的突破方向。肝癌诊疗全程管理的理念是针对肝癌的筛查、诊断、治疗及治疗后随访过程中的关键环节，采用多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）模式，将肝癌的筛查、诊断、治疗、随访等环节有机整合，其目的是发挥各专业学科的优势，实现对肝癌的早诊、早治，提高根治性手术切除率，降低术后复发率，提高患者生存率，使患者获益最大化[2-3]。目前，关于肝癌患者MDT模式全程管理的报道有限，尤其是针对肝细胞癌（hepato-cellular carcinoma，HCC）复发转移高危患者。笔者对四川大学华西医院（以下简称“我院” ）收治的1例HCC复发转移高危患者采用MDT模式全程管理的过程进行总结，以分享我院对复发转移高危肝癌患者采用MDT模式全程管理的经验，提高临床医师对“全程管理”这一理念的认识，最终实现提高肝癌患者生存率的目的。现报道如下。

1、临床资料

1.1病史简介

患者，男，52岁，于2019年11月5日因“上腹不适1+ 个月，查见肝脏占位1+ 周”就诊于我院，门诊以“肝区占位”收入我院肝脏外科病房。入院时，患者临床表现为上腹部不适、异物感压迫，无腹胀、腹痛，无恶心、呕吐，无心慌、胸闷，无便秘、腹泻，无既往手术史。入院后第2天行上腹部增强计算机断层扫描（computed tomography，CT）及上腹部增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查见：肝左内叶及右叶不均匀强化结节，考虑HCC可能，伴肝内转移？肿瘤子灶？患者既往乙型肝炎病史50+ 年，规律服用恩替卡韦（0.5 g，1次/d）5+ 年。入院后诊断：① HCC伴肝内转移，中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱ b 期，巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期B期；② 慢性乙型肝炎。

1.2首次入院后查体

入院后查体：体温36.2 ℃，脉搏89次/min，呼吸20次/min，血压125/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高178 cm，体质量72 kg。神志清楚，无病容，皮肤、巩膜未见明显黄染，腹部外形正常，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双肾未触及。

1.3首次入院后检查

1.3.1实验室检查

血常规：血红蛋白132 g/L，血小板计数345×109/L；肿瘤标志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）14 μg/L，维生素K缺乏或拮抗剂- Ⅱ诱导蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist- Ⅱ，PIVKA- Ⅱ）9 108 mAU/mL，乙型肝炎病毒-DNA 1.15×102 U/mL；肝功能：Child-Pugh评分分级A级，总胆红素（total bilirubin，TBIL）9.6 μmol/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）32 U/L，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）35 U/L，吲哚菁绿15 min滞留率为4.6%；根据CT三维重建测得残肝体积：右后叶420 mL，左外叶310 mL。

1.3.2影像学CT及MRI检查

患者入院后第2天行上腹部增强CT检查，见肝右前叶及左内叶肿块，多考虑HCC伴肝内转移；肝小囊肿（图1a、1b）；同日行全腹增强MRI检查见肝左叶及右内叶不均匀强化结节、肿块影（图1c、1d），多系HCC，肝右前叶上段及肝左叶包膜下见少许动脉期强化斑片影；肝囊肿；前列腺不均匀强化，前列腺囊肿。

图1示患者治疗过程中的主要图片

a~d：第1 次转化治疗前第6天（入院后第2天）时上腹部增强CT（a、b）和MRI（c、d）检查，CT见肝右前叶及左内叶肿块，MRI见肝左叶及右内叶不均匀强化结节、肿块影，考虑HCC伴肝内转移；e、f：第1次转化治疗后第21天时上腹增强CT检查见碘油沉积；g、h：调整转化治疗方案后第5个月时上腹增强 CT 见肝右叶碘油沉积团块影；i：手术切除标本外观；j：肿瘤组织剖面观；k：切除标本组织病理学检查见TACE治疗后改变（苏木精-伊红染色　×10）；l：肝移植术后第1个月时复查胸部CT显示双肺多个结节、肿块影，双肺散在炎症；m：肝移植术后第3个月时复查胸部CT显示左肺上叶尖后段结节伴空洞形成；n：肝移植术后第4个月时复查胸部CT显示左肺上叶尖后段团块影伴多发空洞形成，周围散在斑片影，考虑感染性病变；o：肝移植术后第7个月时复查胸部CT显示病灶范围缩小；p：肝移植术后第21 个月时复查胸部CT发现肺内多发结节（红箭所示），考虑转移灶；q：肺转移后仑伐替尼治疗后第2个月时复查胸部CT发现转移灶增大（红箭所示）；r：更换治疗方案后第3个月时复查胸部CT发现肺转移灶明显缩小（红箭所示）

2、MDT讨论

2.1四川大学华西医院放射科蒋涵羽医师

第1次MDT讨论（首次入院时）：该病例入院时肿瘤呈现典型的HCC影像学表现，诊断比较明确；多个结节（BCLC B 期， CNLC Ⅱ b 期）、肿瘤周边低信号区等表现，提示肿瘤生物学行为不佳。若行转化治疗，在治疗过程中需要及时评估治疗反应情况时放射科可以协助。据文献[4-5]报道，影像检查对诊断病理完全缓解准确度、敏感度及特异度均高，因此影像特征可以作为患者转化治疗过程中肿瘤病理改变的重要评估手段。

第2次MDT讨论 ［首次肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）］ 后第6周）：在经第1次TACE联合靶向药物索拉非尼治疗后2个月时，行上腹部增强CT检查可见肿瘤内碘油沉积，部分区域仍可见动脉供血征象，转移灶可能。根据改良的实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST），影像学评估肿瘤治疗反应为“进展”。

第3次MDT讨论（第2次TACE后第5个月）：在经第2次MDT讨论并更换治疗方案后6个月时行上腹部增强CT检查，见肿瘤逐渐变小，根据mRECIST，影像学评估肿瘤治疗反应为“部分缓解”。

第4次MDT讨论（肝移植术后第23个月）：肝移植术后第21个月时，行胸部CT提示肺转移，经仑伐替尼治疗2个月后复查CT发现肺转移灶增大，依据mRECIST，影像学评估肿瘤治疗反应评估为“进展”。

2.2四川大学华西医院肿瘤科杨雨医师

第1次MDT讨论：该病例入院时临床诊断为CNLC Ⅱ b期肝癌，若采用直接手术治疗并不能改善患者的预后，所获长期生存与TACE甚至系统治疗差别不大。按照《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》 [6]，对于CNLC Ⅱ b期肝癌，首选TACE和系统治疗，手术切除并非首选治疗选择。对于本病例，可先采用局部治疗及系统治疗手段减轻肿瘤负荷、消除隐匿肿瘤病灶，使肿瘤降期后手术治疗，患者可能会获得比其他治疗更好的生存获益。依据《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》 [7]，中晚期肝癌患者应用TACE获益明显，联合靶向药物有助于提高转化成功率。根据患者目前情况，建议采用索拉非尼联合介入治疗。

第2次MDT讨论：在经第1次TACE联合靶向药物索拉非尼治疗过程中，患者对索拉非尼耐受较差，仅服用1个月后停药。考虑到患者仍可能从一线靶向治疗中获益，讨论后建议将靶向药物索拉非尼调整为仑伐替尼；同时由于第一阶段治疗后肿瘤“进展”，根据《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》 [7]，靶向联合免疫治疗较单药治疗具有更强大的转化潜力，建议加用免疫治疗药物卡瑞利珠单抗行联合治疗。

第3次MDT讨论：在经第2次MDT讨论后更换治疗方案为TACE联合靶向药物仑伐替尼治疗后6个月时，影像学检查结果显示肿瘤缩小程度较好，肿瘤标志物明显下降，表明转化治疗的效果比较好。

第4次MDT讨论：患者出现双肺结节，考虑为肺转移灶，采用仑伐替尼后肿瘤进一步进展，建议调整靶向药物为二线药物瑞戈非尼。

2.3四川大学华西医院肿瘤放射治疗专业周继陶医师

第2次MDT讨论：放射治疗是肝癌综合治疗的重要组成手段之一，其安全性和有效性与TACE和射频消融类似。在转化治疗方面，放射治疗联合介入治疗相对于单纯介入治疗而言，患者长期生存明显获益[8]。由于患者的肿瘤病灶局限于肝中叶，可以加用局部放射治疗控制肿瘤。

第4次MDT讨论：肝癌肺转移后，局部放射治疗是重要的治疗手段，可采用局部放射治疗以达到根治或控制肿瘤的目标。

2.4四川大学华西医院肝移植中心吴泓教授

第1次MDT讨论：患者肝功能尚可，肝内多发病灶，肿瘤生物学行为不佳，若直接切除，术后复发风险较高。针对该患者情况，通过局部治疗及系统治疗控制隐匿的病灶、保障足够的切缘，可以达到改善患者预后的目的；转化治疗过程中，可通过影像学检查及肿瘤标志物水平评估治疗效果及手术时机。

第2次MDT讨论：目前转化治疗尚未成功，影像学评估肿瘤治疗反应为“进展”，同意肿瘤科和放射治疗专业医师的建议，调整转化治疗方案继续治疗，暂不考虑外科切除或肝移植。

第3次MDT讨论：患者转化治疗效果良好，影像学评估肿瘤治疗反应为“部分缓解”，若继续转化治疗，效果未可知，有可能失去最佳手机时机，因此可考虑外科手术治疗。目前患者肝功能尚可，肿瘤得以控制，经充分评估，患者同时具备中肝切除术及肝移植术的条件，此时如何选择手术方式是外科医生面临的重要抉择。相比降期后肝切除，尽管肝移植面临肝源、治疗费用、术后并发症等多种问题，但肝移植术较对于肝癌降期成功后外科手术切除治疗的优势更为显著[9]；而且该患者若行中肝切除术，术后可能残留肿瘤退缩区域，复发风险较高。当前患者手术意愿强烈，建议登记肝移植并得到患者积极配合。

第4次MDT讨论：目前患者肝内未见复发病灶，肺内多发病灶，支持调整靶向药物治疗的方案，外科无特殊处理。

3、治疗及结果

3.1转化治疗及结果

患者入院后经MDT讨论，拟决定行TACE联合靶向治疗（靶向治疗药物采用索拉非尼）的转化治疗。于入院后第7天时开始行TACE，同时患者开始口服索拉非尼，在此次转化治疗后第21天时行上腹部增强CT检查示：“肝癌介入治疗后” ，病灶内碘油沉积（图1e、1f），仍可见动脉供血征象，肝内散在动脉期强化早，转移灶可能，肝内囊肿；第42天（第6周）时依据mRECIST，影像学评估肿瘤为“进展” ，结束第1次转化治疗。第1次转化治疗后第6周时，AFP和PIVKA- Ⅱ值分别为13 μg/L、15 153 mAU/mL。

经第2次MDT讨论后，调整治疗方案为“TACE+靶向治疗+免疫治疗+放射治疗” ，靶向治疗药物采用仑伐替尼，免疫治疗药物采用程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗。于第1次转化治疗结束后第7天（第1周）时行第2次TACE，第2次TACE后第12天时开始行第1个周期的卡瑞利珠单抗免疫治疗，同时联合仑伐替尼靶向治疗，于第2次TACE后第16天时行首次体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。于第2次TACE后第2周行第2个周期的卡瑞利珠单抗免疫治疗。调整转化治疗方案后第5个月时行CT全腹增强扫描提示：肝右叶碘油沉积团块影（图1g、1h），约7.0 cm×5.6 cm大小，增强后动脉期、门静脉期病灶未见强化，另见肝实质内多发高密度碘油沉积灶，未见强化。肝实质内散在数个类圆形囊状无强化低密度影，边界清楚，其中最大者位于肝右后叶上段，约1.7 cm×1.3 cm大小，未见强化。考虑：肝癌介入治疗后碘油沉积，依据mRECIST，影像学评估肿瘤为“部分缓解” 。调整治疗方案后6个月内，AFP、PIVKA- Ⅱ等肿瘤标志物降至基本正常，AFP（μg/L）和PIVKA- Ⅱ（mAU/mL）值在第2周时分别为4.33、911，第16周时分别为5.72和40，第21周时分别为5.12、64。

3.2手术治疗及结果

第2次转化治疗后结果评估为“部分缓解” ，经MDT讨论后决定行同种异体肝移植术。于第2次TACE后第25周时，患者入院行急诊同种异体肝移植术，手术切除标本见图1i、1j。手术顺利，手术时间6 h，术中出血量约500 mL，术后予以抗免疫排斥等治疗，未出现严重并发症，肝移植术后第3天转回普通病房，伤口愈合良好，于肝移植术后第23天出院。术后病理检查结果回报：肝脏肿瘤组织均已坏死，周围纤维组织增生、包裹（图1k）。肝门部切缘和肝被膜均未见肿瘤累及。距肿物 ＜1 cm肝组织及距肿物 ＞1 cm肝组织均未见肿瘤累及，病变符合化学药物治疗后改变。

4、术后随访

患者肝移植术后继续口服仑伐替尼辅助治疗6个月，同时应用恩替卡韦抗病毒、西罗莫斯及吗替麦考酚酯抗排斥反应，规律随访，监测肝肾功能、肿瘤标志物并影像检查。患者肝移植术后第1、3、4个月复查胸部CT结果见图1l～1n，提示肺部感染；相应时间点的PIVKA- Ⅱ分别为71、121及130 mAU/mL。肺泡灌洗液高通量测序检测示：曲霉属（烟曲霉），诊断为“肺部细菌和真菌感染” ，口服伏立康唑抗感染3个月后（肝移植术后第7个月）复查胸部CT，显示左肺病灶明显缩小。（图1o）。此后患者继续定期复查，术后第21个月时发现PIVKA- Ⅱ升至2 097 mAU/mL；行胸部CT检查示肺内多发结节（图1p），考虑转移灶，应用仑伐替尼治疗2个月后PIVKA- Ⅱ升至2 857 mAU/mL，肿瘤“进展” （图1q）；后改用二线靶向药物瑞戈非尼，同时加用SBRT，更换治疗方案后第3个月时复查PIVKA- Ⅱ降至897 mAU/mL，影像检查显示肿瘤明显缩小（图1r）。患者术后至今已生存34月，目前仍规律随访中。

5、总结及讨论

本例患者是近年来中晚期肝癌诊治的典型案例。对于此类接受转化治疗的复发转移高危肝癌患者，如何采用辅助治疗手段实现患者成功转化，转化成功后如何选择合适的手术时机和方式，如何预防术后复发或转移，对转移瘤的鉴别与治疗，是肝癌患者尤其是此类复发转移高危肝癌患者诊疗全程管理过程中的重要问题。MDT参与全程管理模式对解决此类问题优势明显。

针对本例患者，本研究团队采取了由放射科、肿瘤科、放射治疗专业及肝脏外科组成的MDT，发挥每个学科的优势，团结协作，从诊断、治疗、预后等全程考虑，为患者制定出最优的治疗方案，及时发现在治疗过程中出现的各种问题，及时更换治疗策略，最终使患者获得满意的治疗效果。

影像科的CT、MRI等影像学手段作为重要的无创诊断方式，在肝癌患者的诊断、治疗及随访过程中不可或缺。影像学显示的肿瘤病理特征改变可为诊断提供重要依据；治疗过程中，影像学对转化治疗过程中的疗效评估的准确度较好[4]，其敏感度及特异度均较高（均可达到70%以上） [5]。本例患者首次入院时行影像学检查，提供了典型的HCC影像学表现，多个结节、肿瘤周边低信号区等表现，提示肿瘤生物学行为不佳；在两次转化治疗过程中及时给予影像学评估，根据影像评估结果及时更换治疗方案；在治疗完成后，影像学参与了随访，密切关注术后的复发和转移。在本例患者的诊疗全过程中，多次影像学检查结果为治疗方案的制定、方案的及时调整以及后续治疗方案的调整提供了较为准确的依据。

我国多数肝癌患者就诊时已处于疾病中晚期，失去了手术机会。对于本例患者，入院时临床诊断为CNLC Ⅱ b期，肿瘤生物学行为不佳，外科手术切除治疗后复发风险高，根据指南首选TACE治疗。本研究团队根据患者个体情况，组织了多次MDT讨论，以期为患者提供最佳的治疗方案。对于此类难以切除的肝癌患者，局部治疗（介入治疗、局部放射治疗等）及系统治疗（靶向治疗、免疫治疗等）是转化治疗的主要手段[10-11]，在控制患者肿瘤进展、改善患者长期预后的方面起到了至关重要的作用：靶向药物联合免疫药物治疗可改善肝癌转化治疗的效果[12-13]，行TACE后加用局部放射治疗也使患者长期生存明显获益[8]。然而，尽管目前有研究[14]展现了转化治疗的良好效果，但仍面临转化成功率低、成功转化后手术切除患者获益尚不明确等问题。本例患者在首次入院后临床诊断为CNLC Ⅱ b期，经MDT讨论后决定采用联合治疗，术前采用局部治疗（TACE及SBRT）联合系统治疗（仑伐替尼及卡瑞利珠单抗），同时MDT成员依据治疗效果动态调整治疗方案，实现了中晚期HCC的成功转化，为患者争取到了手术机会。

对于转化治疗成功的病例，在同时具备肝切除或肝移植的条件下，如何选择外科手术方式是外科医生面临的重要抉择。对于行转化治疗降期成功且能够达到肝移植标准的晚期肝癌患者，若采用肝癌切除术，术后5年肿瘤复发转移率高达40%～70%[15]；若行肝移植治疗，5年无复发生存率可达76.8%，5年总生存率可达77.5%，均显著高于接受其他治疗手段（局部、手术或系统疗法）的患者，提示降期成功的肝癌患者行肝移植可能具有更大的临床获益[8]。本例患者经降期治疗后，肿瘤缩小，肿瘤标志物明显降低，经MDT讨论后最终采用了肝移植治疗，以实现更大的临床获益。

当前肝癌肝移植术后预防复发的主要方式为辅助治疗[16]，但是否可使患者获益、采取何种辅助治疗策略，目前尚无定论。对于转化成功且行肝切除术的肝癌患者，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版） 》 [7]建议，根据患者术后情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗至少6个月。目前报道肝癌肝移植术后辅助治疗在减少或延迟复发转移方面具有积极作用的研究有限[17-18]，而且近年还有研究质疑辅助治疗的作用[19-20]；在肝移植术后免疫抑制剂应用方面，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版） 》 [15]推荐肝移植术后减少钙调磷酸酶抑制剂用量，并采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂为主的免疫抑制方案，以降低肿瘤复发率。尽管有多项研究[16, 21-23]表明，肝癌肝移植术后免疫抑制剂的调整可能对预防术后复发转移具有益处，但如何在预防免疫排斥和预防复发转移之间取得平衡，尚无定论。对于本例分期为CNLC Ⅱ b的复发转移高危HCC患者，尤其需要关注术后的复发转移情况。本例患者术后口服仑伐替尼6个月并持续随访至今，在肝移植术后第21个月时发现肺部转移，经MDT讨论后调整了靶向治疗和局部治疗方案，治疗后转移灶得到有效控制。目前，患者的生存期已经超过相同分期患者的中位生存时间，表明在肝癌综合治疗手段越来越丰富的情况下，在MDT模式下多种辅助治疗手段的应用，在术前实现降期、在术后控制转移，能使患者获得更好的治疗效果。

总之，对于肝癌患者，尤其是此类复发转移高危肝癌患者，将MDT模式贯穿于肝癌的诊断、治疗、随访等整个治疗环节，基于现有临床证据，制定出更加科学合理的诊疗方案，从而进行患者诊疗的全程管理，力求提高肝癌患者生存率，同时控制肝癌的复发转移，使患者获益最大化。

重要声明和参考文献略。

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