【Anesthesiology封面文章简读】舒更葡糖钠逆转心脏手术患者罗库溴铵的量效关系研究及术后反跳性阻滞监测

该主题目前已知：

1. 舒更葡糖钠可有效逆转罗库溴铵或维库溴铵产生的神经肌肉阻滞作用。

2. 制药商建议，如果TOF计数≥2，则给予2 mg/kg的舒更葡糖钠；当TOF计数＜2，强直后计数＞0时，则应给予4 mg/kg。

这篇文章告诉我们的新内容：

1. 许多患者需要的舒更葡糖钠剂量低于推荐量，而部分患者则需要更高的剂量，使用舒更葡糖钠后不会出现反跳性阻滞，这一假设在一项前瞻性剂量研究中得到了证实，该研究对97名接受罗库溴铵治疗的心脏手术患者进行了基于肌电图的神经肌肉阻滞监测。

2. 无法依据逆转前的TOF计数来准确预测每个患者所需的舒更葡糖钠剂量。

3. 两名患者在术后监护期间出现了反跳性阻滞。

4. 量化的肌松监测对于评估舒更葡糖钠的逆转效果是必需的。

背景

舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，1分子的舒更葡糖钠可与1分子的罗库溴氨或维库溴氨结合，通过这种化学计量上的螯合来发挥其逆转极松的作用。制药商推荐的剂量为：当TOF计数≥2时，给予2 mg/kg；当TOF计数＜2，强直后计数＞0时，则应给予4 mg/kg。多个计量研究的数据支持了这一二分层的计量方法，但从这些数据中也可看出，对于部分患者，使用低于推荐计量的舒更葡糖钠即可实现TOF比值≥0.9的逆转，然而，因可能发生反跳性阻滞，使用低于推荐剂量舒更葡糖钠的安全性仍待验证。此外，部分患者可能需要超出推荐计量的舒更葡糖钠，Ortiz-Gomez等报道了1例患者，其TOF计数为1，使用9.7mg/kg的舒更葡糖钠仍不能逆转罗库溴氨的极松作用。本文作者进行了一项前瞻性量效关系研究，进一步研究了舒更葡糖钠剂量与TOF值及反跳性阻滞的关系。

方法

1. 研究对象

患者在2022年2月至2022年7月期间被邀请参加研究，入组前均签署知情同意书。纳入标准为年满18周岁的心脏手术患者，排除标准为对舒更葡糖钠过敏或有其他禁忌症。该研究为单中心研究。

1. 神经肌肉阻滞监测和舒更葡糖钠给药方法

该试验使用基于肌电图的肌肉收缩监测器（TwitchView）来监测神经肌肉阻滞情况，刺激电流设置为80mA，脉冲宽度为300μs，使用该参数设置是因为较低的电流（包括超最大电流）有时无法产生足够大的收缩幅度，无法准确测量真实情况下的TOF计数或比值。用该监测器来刺激尺神经，在拇指收肌或第一背侧骨间肌处测量肌动电位。所有患者均使用罗库溴氨，其用量由麻醉医生自行决定。麻醉药物包括异氟烷和阿片类药物（芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮和美沙酮）；在体外循环期间使用异氟醚，手术结束时使用丙泊酚输注进行术后镇静。在麻醉诱导后未给予肌松药之前进行TOF基线值的测量及仪器功能的检测。在胸骨关闭手术即将结束时再次测量TOF，并在研究人员的监督下给予舒更葡糖钠。每次给予舒更葡糖钠50mg，并在给药后的5分钟测量TOF值，直至TOF比值≥0.9，然后将患者转运至重症监护病房。

1. 术后神经肌肉阻滞评估

在重症监护病房，首个小时由研究人员每15分钟进行一次肌肉收缩监测，之后每小时监测一次，直至7小时或停止丙泊酚输注以准备拔管。如监测期间TOF比值＜0.9，则追加50mg舒更葡糖钠，直至TOF比值≥0.9。

1. 主要和次要结果

主要结果为给予舒更葡糖钠前TOF值及达到TOF比值≥0.9时舒更葡糖钠的总剂量。次要结果为术后监护期间反跳性阻滞的发生率。

1. 统计分析

样本量的统计方法参照了以往对舒更葡糖钠的研究。描述性统计以分类变量的数字（％）或连续变量的均值±标准差（SD）表示。根据具体情况，使用假设不等方差的两样本t检验、方差分析、两样本比例检验、Wilcoxon秩和检验和Pearson卡方检验来比较结果变量（舒更葡糖钠剂量）在不同肌肉收缩组之间的差异。双侧p<0.05为有统计学差异。所有统计分析均使用STATA 11.0进行。使用R 4.2.1s分析患者和手术特征。

结果

共有126名患者入组该研究，其中有100名患者需要使用舒更葡糖钠进行肌松逆转，剩余26名患者在胸骨复位时TOF比值恢复至≥0.9。在接受舒更葡糖钠的100名患者中有3名患者出组：一名患者在滴定过程中接受了错误剂量的舒更葡糖钠（200mg而非50mg），一名患者可能对舒更葡糖钠发生过敏反应，导致用药中止，另一名患者在逆转至TOF比值≥0.9时又接受了额外剂量的舒更葡糖钠（图1，表1）。

图2A显示了使用舒更葡糖钠逆转肌松前的TOF值及TOF≥0.9时使用舒更葡糖钠的总剂量。图2B显示了依据公斤体重计算的舒更葡糖钠剂量。图3A以箱线图的形式展示了依据制药商推荐剂量（2mg/kg或4mg/kg）将患者划分为两个亚组，平均舒更葡糖钠使用剂量在两亚组间存在显著差异（p<0.001）。图3B以箱线图的形式显示了以舒更葡糖钠使用前不同强直后计数（包括强直后计数为0）、TOF计数及TOF比值进行分组，各亚组间平均舒更葡糖钠使用剂量有显著差异（p<0.001）（表2）。

各亚组平均舒更葡糖钠的使用剂量均低于制药商的推荐剂量；不同患者间存在较大的个体差异。尽管许多患者所需剂量低于推荐剂量，但也有部分患者所需剂量超过推荐剂量。

97名患者中有95名（98%）在术后监测期间未出现反跳性阻滞的情况。1名体重为74kg患者在手术结束时TOF比值为0.47，接受了100mg舒更葡糖钠，随后TOF比值＞0.9，但在5分钟后，且仍在手术室内，其TOF比值又降为0.87，随后又给予两次50mg舒更葡糖后TOF比值＞0.9，在术后监护的175分钟内，TOF比值始终保持在0.9以上（图4A）。另1名体重为78kg的患者成串刺激计数为0，接受了250mg的舒更葡糖钠后TOF比值＞0.9，但在进入ICU的45分钟后，其TOF比值降为0.81，随后给予50mg舒更葡糖钠以达到TOF比值大于0.9，在随后的181分钟的术后监测期间TOF比值保持稳定（图4B）。两名患者的肾功能正常。

讨论

虽然逆转前TOF值与所需的舒更葡糖钠剂量之间存在统计学上的显著关系（如图3所示），但是具有相同肌肉收缩反应的患者之间剂量需求的差异依然很大，且这些患者并未表现出明显的临床一般特征差异。由于无法根据逆转之前的TOF值准确预测每个患者所需的剂量，因此我们得出结论：定量的肌肉收缩监测对于评估舒更葡糖钠的逆转效果至关重要。

既往关于舒更葡糖钠逆转罗库溴氨的研究采用的试验方法与本研究有较大差异，无法直接比较。既往的研究通常以几个固定剂量给予舒更葡糖钠，如0.5、1、2或 4 mg/kg，然后测定TOF比值达到0.9所需的时间。大多数研究使用了快速肌肉描记法，未对TOF比值进行标准化处理。本研究使用了基于肌电图的肌肉收缩监测方法，达到TOF比值≥0.9时舒更葡糖钠的剂量和所需时间可能大于快速肌肉描技法所得结果。

本研究有2名患者出现了轻度的反跳性阻滞，既往有很多关于使用舒更葡糖钠后出现反跳性阻滞的报告和临床试验数据，但这些研究中的情况差异较大，在某些情况下与缺乏定量肌肉收缩监测及未达到TOF比值≥0.9有关。当术后使用与术中相同刺激电流（约45-80 mA）时，对TOF的测定可能因患者的不适而复杂化。为避免患者不适，降低刺激电流可能会导致尺神经刺激不完全，肌肉收缩反应减弱。在本研究中，我们使用80 mA的刺激电流（与术中监测所用电流相同）对镇静、插管的患者进行定量肌肉收缩监测，以确保获得较强的反应。总体而言，有关使用舒更葡糖钠逆转后出现反跳性阻滞的文献表明，仅仅达到TOF比值≥0.9并不能保证不会出现反跳性阻滞。有趣的是，一项设计良好的关于舒更葡糖钠逆转维库溴氨的研究中，发现有多个患者出现了反跳性阻滞。维库溴铵与舒更葡糖钠的结合程度不如罗库溴铵，因此还需要进一步研究使用舒更葡糖钠逆转维库溴铵后发生反跳性阻滞的条件，这可能与罗库溴铵不同。

该研究存在一定的局限性。作者有意选择了心脏手术患者进行研究，有机会在麻醉镇静条件下测量术后几小时的TOF值，并持续使用80 mA的刺激电流，这一方法在清醒患者中不适用。患者接受心脏体外循环手术，术中会有不同程度的降温，温度改变可能会影响了舒更葡糖钠逆转罗库溴铵的效果以及这一结果是否适用于非心脏手术患者尚不确定。该研究每5分钟以50 mg增量调整舒更葡糖钠剂量，故给予大剂量舒更葡糖钠比一次性给药需要花费更长的时间，因在舒更葡糖钠间断给药期间，罗库溴铵的清除仍在进行中，这可能会减少所需的总剂量。此外，本研究中的所有患者均接受了罗库溴铵，由于罗库溴铵与舒更葡糖钠的结合程度较维库溴铵更高，因此本研究的结果和结论可能不适用于维库溴铵。

综上，在心脏手术结束时，以每5分钟50 mg的增量给予舒更葡糖钠，直至TOF比值≥0.9，并在患者保持镇静、插管的情况下，在ICU中继续进行肌肉收缩监测，这一研究方法中舒更葡糖钠逆转罗库溴氨所需的剂量通常小于制药商的推荐剂量。然而，不同患者的剂量需求存在较大个体差异，有些患者需要的剂量则超过推荐剂量。因此，即使给予4 mg/kg的舒更葡糖钠，依然需要定量肌肉收缩监测以确保TOF比值≥0.9。有两例患者出现了反跳性阻滞，这表明舒更葡糖钠引起反跳性阻滞出现的情况需进一步研究。

来源：醉美省医 

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