【论肿道麻】Current Oncology Reports综述：《手术应激与肿瘤进展：新发现和未来展望》

手术相关应激反应是维持机体内平衡的必要条件，也可能具有抗肿瘤作用。然而，持续且过度的手术相关应激反应可导致众多临床不良后果，甚至促进癌症的进展。手术应激对于癌症的进展及其相关机制需要详细总结。2022年6月复旦大学附属中山医院缪长虹教授等人于《Current Oncology Reports》杂志发表了一篇名为“Surgical Stress and Cancer Progression: New Findings and Future Perspectives”的综述。作者总结了手术应激对癌症进展的影响、相关机制和相关肿瘤病人预后改善的治疗靶点，现介绍如下。

手术切除原发肿瘤是实体肿瘤治疗的基础。然而，手术后的应激反应可以导致机体神经内分泌反应的激活，通过神经内分泌—循环和神经内分泌—免疫系统的交互，导致机体循环和免疫失调。尽管有研究发现手术应激有抗癌作用，但过度应激反应可促进癌症进展。

1.手术应激对神经内分泌系统影响

手术创伤能够导致机体神经内分泌系统失调，包括下丘脑—垂体—肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）激活和交感神经系统（Sympathetic-nervous System, SNS）激活。这种适应性反应能够导致循环内应激性激素（糖皮质激素和儿茶酚胺）分泌增加，且代谢变化趋向于分解代谢，从而影响癌症进展（图 1）。转录组学和蛋白组学研究发现糖皮质激素受体（GR）在肿瘤转移中发挥作用。动物实验也表明糖皮质激素（GCs）能够增加肿瘤扩散。GCs能够通过减少细胞凋亡来抑制化疗疗法的抗肿瘤疗效。但是GCs也可以作为一种化疗增敏剂，这可能和GC诱导的TNF-α产生有关。所以GCs能够导致肿瘤转移又有一定的抗肿瘤作用，所以是一把双刃剑。和GCs不同，儿茶酚胺类（CAs）对肿瘤预后主要起负性作用。CAs包括肾上腺素（A/E）、去甲肾上腺素（NA/NE）和多巴胺（DA）。CAs能够促进肿瘤的生长、迁移和远处转移。

图1. 手术应激对机体神经内分泌影响和癌症进展的示意图。

2.应激激素诱发的代谢反应对癌症进展的影响

应激导致的代谢变化包括了葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢增强。在进化论的角度而言，代谢的变化是一种生存机制。然而，这些代谢的变化也可能导致癌症的进展。

手术应激导致的血糖增高可以通过多种机制促进肿瘤进展，包括了促进肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡抵抗和化疗耐药。例如，手术应激所致的高血糖可通过增加磷酸化STAT3和MYC水平来促进胰腺癌的进展。高血糖也被认为是氧化应激反应的一种刺激因子。大量活性氧的释放能够通过增加DNA突变、诱导DNA损伤、基因组不稳定和细胞增殖来促进癌症的进展。此外，高血糖也能够激活增加蛋白酶C（PKC）通路来促进癌症的进展。

手术期间激素变化可以导致脂肪和蛋白质代谢率增加。升高的游离脂肪酸可以通过增加线粒体ROS产生和促进NADPH氧化酶活性来促进细胞水平氧化应激反应，从而促进肿瘤的进展。此外，骨骼肌也可被分解释放组成氨基酸，从而进一步被分解成为急性期蛋白质。C反应蛋白（CRP）作为急性反应期主要蛋白，能够介导癌症发生和癌症进展。身体脂肪和骨骼肌的减少能够加剧癌症恶病质，导致患者预后不良。

3.手术应激通过神经内分泌-循环交互对循环系统的影响

交感神经系统（SNS）激活能够促进血液凝固。研究发现持续的应激能够通过激活SNS来增加体内血小板生成。血小板内含有的大量生长因子和血管生成因子有助于肿瘤生长和血管生成。肿瘤细胞周围的血小板聚集促进了癌症的进展。例如血小板来源生长因子-β（TGF-β）与肿瘤细胞接触能够激活癌症细胞内的TGF-β/Smad和NF-κB信号通路，从而导致癌细胞向侵袭性间充质样表型转变，并增强体内转移。活化的血小板也能够依附于癌细胞上，在免疫系统中隐藏癌症细胞，以防止其被免疫细胞降解。

除了CAs的促凝作用外，GCs也可通过诱导血管性血友病因子（vWF）来促进高凝状态。CAs和GCs诱导的高凝状态可以进一步导致组织缺氧，这是众所周知的肿瘤微环境条件。缺氧能够激活线粒体产生ROS，反过来可激活缺氧诱导转录因子1（HIF-1）的表达。HIF1α可以调节免疫应答的功能可塑性来促进肿瘤进展（图 2）。

图2. 手术应激通过神经内分泌-循环交互对循环系统和癌症进展的影响。

4.手术应激通过神经内分泌-免疫的交互对免疫系统的影响

手术应激反应中高水平的应激激素能够介导免疫细胞功能。这种神经内分泌-免疫系统交互作用对于调节免疫反应至关重要。过度的炎症反应和肿瘤抑制都为肿瘤的生存创造了适宜的微环境（图 3）。

图3. 手术应激通过神经内分泌-免疫交互对免疫系统和癌症进展的影响。

4.1中性粒细胞和中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）  

中性粒细胞是抗感染的先天免疫防御第一道防线，它们主要通过趋化、吞噬、脱颗粒和形成NETs来发挥作用。GCs和应激性高血糖可以减弱中性粒细胞活性和炎症反应。然而，也有研究发现GCs可以增强炎症反应，这可能取决于其浓度。另外一个研究发现，高血糖能够增加机体NET化。NETs既能促进肿瘤生长又能抑制肿瘤生长。NETs也能通过HMGB1/RAGE/IL-8轴来调节胶质瘤进展和肿瘤微环境之间的交互。另外，NETs构成血小板活化和血栓形成的支架，导致了循环失调和肿瘤的进展。因此，过度的NETs释放可能导致肿瘤预后不良。

4.2巨噬细胞  

巨噬细胞是很多免疫反应的中心且在肿瘤中充当免疫调节细胞。目前巨噬细胞分为活化型和极化型。例如，β-肾上腺素能受体（β-AR）信号和NETs诱导产生促炎“M1”巨噬细胞，其特征是产生炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、活性氮（RNI）和氧中间体（ROI）。相比之下，GCs能够诱导巨噬细胞向M2转变，其特征是促炎因子释放减少、抗炎因子释放增加和介导免疫抑制的因子增加。但是，在机体情况下，这些表型的分类是模糊的。因此，最近提出巨噬细胞激活状态是多维而非二元的观点。

在肿瘤微环境中，巨噬细胞在癌症的进展有具有重要作用。M1巨噬细胞诱导的炎症和氧化环境能够导致恶性循环，可以帮助肿瘤细胞存活。另一方面，这些细胞能产生抗炎因子和金属蛋白酶（MMPs），从而促进免疫抑制、细胞外基质重塑、肿瘤细胞迁移和调节对化疗的反应。此外，巨噬细胞可以抑制细胞毒性T细胞反应，刺激Treg细胞内流抑制免疫反应，进一步促进肿瘤转移。

然而，尽管实验和临床数据在很大程度上支持巨噬细胞促进恶性肿瘤的假设，但也有例外。较早数据表明，肝脏巨噬细胞（Kupffer细胞）可吞噬并杀死循环肿瘤细胞，因此剔除大鼠体内Kupffer细胞能够促进转移。一般来说，巨噬细胞的过度激活能够通过多种机制促进肿瘤进展，而巨噬细胞的缺乏也可能使预后恶化。因此，手术应激反应必须控制在合适的范围内，才能对肿瘤预后产生有益的影响。

4.3调节性T细胞  

GCs能够使T细胞的活性下降。大量研究表明，GCs优先抑制Th1细胞和Th17细胞的应答，而保留甚至促进Treg细胞功能，Treg细胞被认为是抑制性免疫细胞。机制上来讲，GCs最初通过抑制树突状细胞（DC）激活标记物来激活耐受性DC表型。然后，耐受性DCs诱导T细胞失能，T细胞被抑制，生成Treg细胞。应激诱导的β-肾上腺素能反应通过上调Treg细胞来促进肿瘤生长。NETs通过促进线粒体呼吸刺激Treg细胞分化。人类卵巢癌巨噬细胞可产生一种调节Treg细胞流入的趋化因子--CCL22。在肿瘤免疫中，Treg细胞通过抑制抗肿瘤免疫参与肿瘤的发生与发展。目前已经确定了几种Treg细胞的免疫抑制机制，包括抑制性细胞因子的分泌，色氨酸和甘氨酸的代谢调节以及直接杀死效应T细胞。  

5.潜在的治疗靶点  

由于过度的手术应激可以通过神经内分泌失调和随后的循环免疫系统改变来促进癌症的进展，因此可以针对三个系统来确定潜在的治疗方法，以改善癌症预后（表 1）。 

表1. 用来治疗过度手术应激的潜在治疗靶点。  

5.1抑制过度的神经内分泌系统激活

除了镇静和镇痛的功能外，麻醉药还能对手术应激刺激表现出强大抑制，其特征是神经内分泌系统的过度激活。此外，β-肾上腺素受体拮抗剂可能具有抗肿瘤活性，交感神经激活主要对癌症患者出现不良影响。

5.2麻醉药物

静脉和吸入联合麻醉是临床上最常用的麻醉方法之一。它可以抑制神经内分泌系统的过度激活和可能的肿瘤代谢反应。然而，一些麻醉剂本身也会导致肿瘤加速生长和转移。

异丙酚是应用最为广泛的一种静脉麻醉药。它影响许多癌症相关的病理生理过程，主要包括在各类癌症中抗肿瘤作用和轻微的促癌作用。除了抑制手术应激以外，异丙酚还能通过调控microRNAs、长链非编码RNA、信号通路和免疫系统来调控癌症进展。然而，一些研究表明，异丙酚能促进胆囊癌和乳腺癌的细胞增殖和侵袭。研究人员还证实，异丙酚通过抑制缝隙连接功能来对抗化疗效率。一般来说，异丙酚被鼓励应用于癌症，有助于术后更好的预后。其他广泛使用的静脉麻醉药包括氯胺酮和芬太尼，也显示出抗肿瘤和促肿瘤的作用。

吸入麻醉药在麻醉诱导和维持中被广泛应用，包括异氟烷、七氟烷和地氟烷。但是，吸入麻醉药是否会影响肿瘤进展还有争议。例如，地氟醚能够通过上调VEGF-A、MMP-2、CXCR2和TGF-β来促进卵巢癌细胞迁移。然而，它也能通过下调MMP-9来抑制结肠癌细胞迁移和侵袭。

5.3β-肾上腺素受体拮抗剂

由于应激激素以不同的方式促进癌症的进展，β-肾上腺素受体拮抗剂可用于抗肿瘤治疗。普萘洛尔，一种广泛使用的β-肾上腺素受体拮抗剂，能够抑制癌症的转移。又如，心得安通过诱导G1期细胞周期阻滞和细胞凋亡抑制胃癌细胞增殖。此外，该药物在其他类型的癌症中也显示出抗肿瘤特性，包括结直肠癌、前列腺癌和黑色素瘤。然而，对乳腺癌患者的广泛分析中发现心得安或非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂和提高生存率无关。

5.4抑制高凝状态

由于手术应激引起的高凝状态可能促进癌症进展，抗凝药也被认为是一种替代疗法。流行病学证据显示阿司匹林可以预防多种人类癌症，原因是它可以抑制血管生成依赖性肿瘤的生长。一项meta分析对癌症确诊后定期服用阿司匹林的患者的死因特异型死亡率进行分析，发现阿司匹林与结肠癌死亡率降低24%、乳腺癌死亡率降低13%、前列腺癌死亡率降低11%有关。在老年人中，阿司匹林对晚期癌症进展有不利影响，并可加速癌症进展；因此，在老年癌症患者中服用阿司匹林要谨慎。

5.5改善免疫反应

中性粒细胞和巨噬细胞过度释放的NETs和细胞因子，以及Treg细胞表达上调都会促进癌症的进展。因此，这些潜在的治疗靶点为癌症治疗提供一个重点。

5.6抑制NET形成

注射DNase可以通过拆除NET支架阻断血栓形成正反馈回路。与对照组相比，静脉注射DNase能够显著降低血管内凝血酶活性。因此，DNase可以改善癌症患者的免疫和循环状态。其他药物，如TLR4阻滞剂和PAD4抑制剂，也可用于防止NET的形成。

5.7抑制持续炎症

集落刺激因子1受体（CSF1R）、CC-趋化因子2（CCR2）或CCR5的抗体或拮抗剂能够消耗TAM或者降低免疫炎症反应活性，这在1期试验中是安全和可耐受的。此外，靶向抗炎药物，如IL-1拮抗剂、抗IL-6药物和TNF通路阻断剂，有可能预防或延缓癌症的发生，提高传统治疗方法和下一代免疫疗法的疗效。

5.8调节性T细胞衰竭

肿瘤微环境中的Treg细胞表达多种细胞标记物，包括 CD25、CTLA-4、PD-1、ICOS、GITR、OX40、CD15s、CCR4和CCR8，这些标记物可用于消耗Treg细胞。例如，在临床试验中评估抗CD25单抗对Treg细胞的消耗。结果发现，长期阻断CD25是一种绕过癌症患者免疫抑制主要因素的方法。

总结

手术应激在肿瘤进展中的作用是复杂的。几项研究表明，它有有益的作用，并显示出抗肿瘤活性; 然而，持续的和过度的应激反应会导致神经内分泌、循环和免疫系统失调，并有助于癌症的进展。因此，抑制这些系统的过度激活可能是癌症治疗的潜在治疗策略。虽然已经发现各种方法可以减轻手术应激的不良后果，但特定的药物治疗也可能促进癌症的进展。在临床上，针对不同类型的癌症，需要谨慎选择药物。此外，进一步的研究应侧重于确定一个适当的诱导抗癌活性的应激水平，以促进手术应激对癌症预后的有益影响。

编译：徐超，翁梅琳

审校：张军，缪长虹 

参考文献：  

Wang Y, Qu M, Qiu Z, Zhu S, Chen W, Guo K, Miao C, Zhang H. Surgical Stress and Cancer Progression: New Findings and Future Perspectives. Curr Oncol Rep. 2022 Nov;24(11):1501-1511.  

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