Cytokine借Ab-Cytokine重生

数十年来，细胞因子在肿瘤免疫治疗进展缓慢。如IL-2虽然尝试了不同的工程策略，最终多以失败告终。最近罗氏制药等开始使用Ab-cytokine（也被称为Immunocytokines），重新构建新型细胞因子疗法。（罗氏推进PD1-IL2v，重点针对PD-（L）1耐药）。2023年4月份进行的AACR，多家企业报道了Ab-cytokine的研发进展。

IFN-β

GNP101，anti-HER2-IFN-β免疫细胞因子，用于治疗T-DXd耐药HER2阳性癌症（Abstract 1803）

韩国Genopharm

T-DXd已被批准用于多种癌症，甚至包含HER2低表达的癌症。由于T-DXd的作用是基于有效载荷毒素（拓扑异构酶I抑制剂），对毒素耐药的癌细胞出现是不可避免的。

干扰素β（IFN-β）属于1型IFN，是一种很有前途的强效细胞因子,是为数不多的直接诱导肿瘤细胞杀伤的细胞因子之一。重要的是，它以不同于细胞毒性药物的方式调节肿瘤生长，有助于解决T-DXd耐药。

GNP101是一种基于IFN-β突变蛋白的免疫细胞因子，对HER2阳性癌症（包括T-DXd耐药癌症）表现出抗肿瘤特性。研究者构建了T-DXd耐药细胞系HCC1954-R（HCC1954循环暴露于IC50，IC80或IC90T-DXd），即使在100nM 的T-DXd下也没有显示出抗肿瘤作用，但是对GNP101敏感。HER2阳性癌症异种移植模型中，GNP101抑制肿瘤生长90%.

ABN202（αEGFR-干扰素-β ），一种有效的抗体-细胞因子融合蛋白，用于治疗EGFR阳性非小细胞肺癌

韩国ABION公司

ABN202是一种抗体-细胞因子融合蛋白，由干扰素-β（ABN102）分子融合到抗EGFR单克隆抗体上，该抗EGFR单克隆抗体可识别在各种类型的癌细胞上表达的EGFR。

重组人干扰素-β，通过定点诱变进行高糖基化，以提高稳定性、生产力和药代动力学特性。在ABN102的N25残基处添加糖基化有望降低ABN202的外周毒性，因为它可以屏蔽IFNAR2结合界面。

本研究对ABN202的结合能力和生物活性进行了体外模型评价。ABN202通过EGFR阳性NSCLC细胞系中的内化降解靶蛋白来下调EGFR蛋白表达并减少EGFR磷酸化。此外，我们还确定了ABN202在临床前模型中的直接和间接抗癌活性。

IL-18

首创的PD1-IL18 免疫细胞因子 （BPT567）靶向富集在肿瘤微环境中的PD-1+ IL18R+ CD8 + T效应细胞，具有强大的抗肿瘤功效和优异的耐受性（Abstract 1850）

瑞士Bright Peak Therapeutics AG

白细胞介素（IL-18）是一种促炎细胞因子，可刺激先天性和适应性免疫，并产生由T效应细胞和NK细胞介导的有效抗肿瘤活性。最近的证据表明，以IL-18受体高表达为特征的肿瘤浸润PD-1 + CD8 + T效应细胞亚群表现出优越的细胞毒性和增殖表型。

BPT567是一种PD1-IL18免疫细胞因子，用于特异性靶向和激活表达肿瘤内IL-18R的PD-1 + CD8 + T细胞。

研究者使用一种人IL-18的可偶联变体，具有增强的效力和对IL-18结合蛋白（IL-18BP）抗性，并利用这种增强的IL-18有效载荷。通过位点特异性化学偶联到抗人PD-1抗体（Ab）重链内的赖氨酸残基。

在体内，BPT567在多种同系小鼠肿瘤模型中显示出惊人的抗肿瘤功效，优于PD-1 Ab单药，非靶向IL-18免疫细胞因子，及两种药物的组合。

IL-10  

IAE0972，一种新型的EGFR/IL10免疫细胞因子--单价抗EGFR抗体融合EGFR/IL10（Abstract 1888）

盛禾（中国）生物制药有限公司

肿瘤微环境中主要存在两种类型的耗竭T细胞：耗竭的T祖细胞和耗竭的终末T细胞。

T细胞耗竭四阶段

来自各种小鼠同系肿瘤模型的数据表明，随着肿瘤的进展，耗竭的T祖细胞将被耗竭的终末T细胞所取代。PD1/PDL1抗体主要作用于耗竭的T祖细胞，随着耗竭终末T细胞成为肿瘤微环境中的优势细胞，可以产生获得性耐药性。

最近，有研究表明，IL10可以恢复终末耗竭终末T细胞的氧化磷酸化代谢，并恢复其对肿瘤细胞的有效杀伤活性。

IAE0972 是将IL10同源二聚体融合到单价抗EGFR抗体，构建的一种新型EGFR / IL10免疫细胞因子，以解决当前免疫疗法中的免疫细胞耗竭问题。抗EGFR抗体能在肿瘤微环境中特异性富集IAE0972，使IL10能够重振抗原特异性CD8+T细胞并促进其增殖，同时保留EGFR抗体的肿瘤细胞增殖抑制活性。单价型抗EGFR抗体的设计也可以避免皮肤毒性问题。

本次报道了IAE0972的靶点结合活性、CD8+T细胞活化活性和癌细胞增殖抑制活性。发现IAE0972在MC38肿瘤模型中的抗肿瘤功效比西妥昔单抗高。此外，该分子具有非常好的安全性，MTD超过6mg / kg，没有皮肤毒性，比细胞因子药物高约300倍。

IAE0972是首个获得FDA和NMPA临床试验批准的EGFR/IL10免疫细胞因子，适应症包括结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、鳞状非小细胞肺癌和其他EGFR阳性肿瘤。一项评估IAE0972在局部晚期或转移性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效的I/IIa期临床试验正在进行中（NCT05396339）。  

IL-15

IAP0971，一种与PD1特异性结合并融合IL15/IL15Rα复合物的新型PD1/IL15免疫 细胞因子（Abstract 1889）

盛禾（中国）生物制药有限公司

肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的排斥、荒漠化和耗竭在许多肿瘤病例中被发现并得到证实，是目前PD1/L1定向免疫治疗的主要问题。（肿瘤免疫三分型与免疫检查点抑制剂治疗）

另一方面，细胞因子已被证明对激活TME中的免疫细胞有效，并在某些疾病中取得了很大进展，但通常伴有严重的全身毒性。抗体-细胞因子融合蛋白（免疫细胞因子）领域出现，将这些效应分子靶向TME，以扩大细胞因子治疗的治疗窗口。

IAP0971作为一种新型免疫细胞因子，其特异性结合PD1，并融合IL15 / IL15Rα复合物用于癌症免疫治疗。在IAP0971中，IL15/IL15Rα复合物特异性结合IL2/15Rβγ并促进T细胞和NK细胞的增殖和活化，而不会激活Treg细胞或诱导活化T细胞的凋亡（这是基于IL2的疗法的常见副作用）。

本次报告IAP0971的临床前特征，包括药理学，药效学，药代动力学和毒理学，并讨论其作为治疗晚期恶性肿瘤患者的新型药物的潜力。在hPD1小鼠模型中，IAP0971显示出有效的抗肿瘤活性。在非人灵长类动物中进行的临床前研究，单次或重复给药IAP0971，显示出良好的药代动力学和良好的耐受性毒理学特征。

目前正在进行一项I/IIa期临床试验，以评估IAP0971在局部晚期或转移性恶性肿瘤患者中的安全性，耐受性和初步疗效（NCT05396391）。

IGM-7354

IGM-7354是一种免疫细胞因子，IL-15与抗PD-L1 IgM融合，诱导NK和CD8 + T细胞介导的PD-L1阳性肿瘤细胞的细胞毒性（Abstract 5660）

IGM生物科学

IGM-7354，使用高亲和力的抗PD-L1五聚体IgM抗体，融合IL-15Rα链和IL-15，激活NK和CD8 + T细胞，增强抗肿瘤免疫应答。

体外IGM-7354诱导对IL-15刺激有反应的细胞毒性T细胞系的增殖，并增强来自健康供体人PBMC的NK和CD8+T细胞的增殖，并上调NK和CD8+T中的Ki67和颗粒酶B。

在两种人源化小鼠模型中进行体内药效学研究：移植人CD34 +细胞的非肿瘤携带BRGSF-HIS小鼠和移植人PBMC的PD-L1 + MDA-MB-231荷瘤MHC-/-NSG小鼠。

在BRGSF模型中，IGM-7354增加了NK细胞活化和颗粒酶B表达以及NK和CD8+T细胞增殖。

在荷瘤小鼠模型中，IGM-7354剂量依赖性地增加血液中的NK和CD8+T细胞增殖以及淋巴细胞浸润到肿瘤中。

IGM-7354增加了食蟹猴中NK和CD8+T细胞的增殖，特别是诱导了外周效应记忆CD8+T细胞的扩张。

计划进行1期临床试验。

IL-2

PD-1靶向、受体掩蔽的IL-2免疫 细胞因子， 保留结合内源性IL-2Ra的潜力，可驱动PD-1 + T细胞的选择性刺激和强大的抗肿瘤功效（Abstract 4434）

再生元制药

REGN10597，是一种PD-1靶向的受体遮蔽IL-2的免疫细胞因子，具有减弱的全身IL-2毒性，但保持了结合PD-1+T细胞上内源性IL-2Rα能力。

与WT IL-2相比，受体掩蔽的IL-2在小鼠中显示出改善的PK和降低的全身毒性。REGN10597在体外显示出PD1靶向依赖性IL-2活性，并驱动肿瘤浸润PD-1+CD8 T细胞的选择性扩增，在体内具有强大的效应功能。

在PD-1人源化小鼠的临床前肿瘤模型中，REGN10597作为单一药物以及与PD-1或PD-L1阻断抗体组合均显示出强大的抗肿瘤功效。

新方法

通过瞬时和选择性抑制免疫细胞因子的细胞内信号激活来降低免疫细胞因子的毒性（Abstract 5744）

瑞士Philochem AG

这是一种通过小分子抑制剂，瞬时抑制免疫细胞因子细胞内信号级联，来掩盖免疫细胞因子脱靶活性的创新方法。

L19-TNF 和 L19-IL12 是两种临床阶段的抗体-细胞因子融合蛋白，分别通过触发受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1 （RIPK1） 和 Janus 激酶 2 （JAK2） 信号通路表现出有效的活性。

在第一项研究中，GSK'963是一种有效的RIPK1小分子抑制剂，在荷瘤小鼠中进行了测试，旨在减少与TNF信号传导相关的急性全身毒性。RIPK1的瞬时抑制，允许使用L19-TNF剂量，否则这将是致命的。GSK'963的组合不影响免疫细胞因子对肿瘤的选择性定位，仍然能够诱导肿瘤坏死并发挥强大的抗癌活性。

在第二项研究中，接受L19-murIL12治疗的荷瘤小鼠，合并使用市售JAK2抑制剂Ruxolitinib。Ruxolitinib可显著改善L19-murIL12的耐受性，而不影响免疫细胞因子的抗癌特性。

PanCAR特异性抗体-细胞因子融合蛋白（Abstract 4089）

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院

CAR-T细胞是一种有效的免疫疗法，可将T细胞特异性重定向到细胞表面肿瘤相关抗原。虽然这种疗法对血液恶性肿瘤有效，针对实体瘤的疗法没有达到相同的疗效（由于缺乏肿瘤特异性抗原和免疫抑制肿瘤微环境）。

增加T细胞效力的一种策略是使用第四代CAR-T细胞，该细胞还分泌免疫刺激因子，虽然在体内显示出良好的疗效，但由于担心细胞因子的组成性分泌引起的细胞因子风暴，临床转化是困难的。

为了克服这个问题，使用CAR分子中不变区域特异性抗体和相应细胞因子，构建细胞因子抗体融合蛋白，提高靶向治疗的精准性。

参考资料

AACR2023摘要可通过Cancer Research杂志网站获取 Franziska Bootz and Dario Neri，Immunocytokines: a novel class of products for the treatment of chronic inflammation and autoimmune conditions，Drug Discovery Today  Volume 21, Number 1  January 2016 D. Y. Gout et al，The present and future of immunocytokines for cancer treatment，Cellular and Molecular Life Sciences (2022) 79:509 https://doi.org/10.1007/s00018-022-04514-9 

来源： 闲谈 Immunology 2023-04-14

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