以外伤性炎症为目标:进入新时代

2023-07-20 09:58

随着针对其他疾病的特定分子和炎症反应途径的批准药物数量的增加，我们应该对一种或多种对创伤患者亚群有效和安全的可能性保持开放的态度。

创伤通常被称为“无声的流行病”，在最近的历史中，创伤一直是导致儿童和成年男子直至中年死亡和慢性发病的最常见原因。随着人类年龄的增长，非传染性疾病占主导地位，但创伤仍然是重要的死亡原因。在创伤性事件之后，通常健康的人会突然进入急性危重症状态。早期死亡最常见的原因是外伤性脑损伤和/或出血引起出血性休克。在存活的患者中，创伤和出血以及创伤性凝血功能障碍(TIC)的影响可导致全身性炎症反应综合征(SIRS)。人类转录组学显示循环中的白细胞表现出“基因组风暴”，血浆多组学显示损伤后早期大量细胞成分释放到循环中。这种释放包括通过与免疫细胞和其他细胞上的模式识别受体相互作用引发炎症的损伤相关分子模式(DAMP)分子。随后的促炎介质的产生以及补体和凝血级联的激活，如果过量，可导致早期多器官功能障碍(MODS)，其平均在创伤事件后2-3天达到高峰。20多年来，针对早期炎症反应减少MODS及其下游后果的潜在益处一直是激烈研究和争论的领域。

这一概念得到临床前研究的支持，研究表明，在啮齿动物出血性休克后，靶向促炎介质(如白细胞介素(IL)或受体后信号传导(如伯顿酪氨酸激酶可显著减少早期器官损伤。然而，鉴于针对脓毒症(导致MODS的另一种常见急性SIRS病因)免疫应答的许多失败试验，许多强化医生可能会警告不要依赖啮齿动物模型的数据来指导人体试验。相反，那些从事创伤基础研究的人经常指出创伤的独特特征，例如对发病时间的精确了解以及创伤和休克后非感染性炎症反应的独特性质，这是考虑在创伤中使用抗炎药的原因。根据本期《重症监护医学》(Intensive Care Medicine)的一篇文章，关于创伤后是否以及如何靶向炎症反应的争论可能会发生实质性的转变。Shepherd及其同事报告TOP-ART试验的结果，该试验测试抗疟疾药物青蒿琥酯在严重创伤患者48小时内降低MODS的安全性和有效性。青蒿琥酯被认为是一种很好的药物，因为它在严重疟疾患者中具有令人印象深刻的安全记录，具有已知的抗炎特性，并且在校准良好的大鼠失血性休克模型中，青蒿琥酯显著减少早期器官损伤。研究者应该为其精心策划和执行的试验设计而受到称赞，其中包括:针对高MODS队列(成人大出血协议患者)的入组标准、知情同意、在损伤后4小时内使用平行组两阶段给药方案给药，以及频繁的给药后抽样以确认足够的药物水平。

重要的是，药物监测委员会对每15名患者的严重不良事件进行监测。由于青蒿琥酯组静脉血栓栓塞事件发生率较高(3% vs 17%，安慰剂vs青蒿琥酯)，90名患者被随机分配到青蒿琥酯组或安慰剂组，而不是计划中的105名患者，试验提前结束，这没有统计学意义，但是安全信号。

此外，一项对两组患者(48例青蒿琥酯和27例安慰剂)的分析显示，尽管达到了足够的药物水平，但青蒿琥酯组48小时顺序器官衰竭评估(SOFA)评分的主要结局并未降低。青蒿琥酯组和安慰剂组在次要终点方面也没有差异，包括后期时间点的MODS、恢复时间参数或单个器官功能障碍。值得注意的是，青蒿琥酯组的出血性休克程度更严重，由于研究过早终止，随机化数量没有达到目标。那么，我们从TOP-ART中学到了什么呢?首先，采用严格的试验设计，针对创伤中的炎症反应进行试验是可行的，其中包括在给药前知情同意。其次，由于炎症和凝血是密不可分的，在设计针对免疫反应的试验时，包括凝血激活的生物标志物是明智的。第三，包括生物标志物的测量，在这种情况下，炎症反应的标志物，如促炎细胞因子，将提供药物是否影响其预期的生物靶点的证据。由于创伤反应的复杂性，正如PAMPer试验的二次分析所描述的那样，生物标志物也可能有助于将患者分为治疗反应和无反应亚组。在提议的方案中，生物标志物也可用于在干预前对患者进行分层。最后，我们需要重新思考用于验证创伤临床试验治疗靶点的临床前模型。单独的小动物出血性休克模型(没有明显的组织创伤)和没有重症成分可能不足以代表人类对严重损伤反应的动态和异质性。我们也不应忽视这样的事实，即青蒿琥酯虽然在治疗严重疟疾方面非常有益，但对特定的生物靶标没有选择性。

随着针对其他疾病的特定分子和炎症反应途径的批准药物数量的增加，我们应该对一种或多种对创伤患者亚群有效和安全的可能性保持开放的态度。精准医学时代及其多组学策略已经开始为患者和损伤特征对人体损伤反应异质性的影响提供更清晰的信息。这项工作将使我们更接近于根据损伤反应的生物学来定义患者亚群，这反过来又将使我们能够将这种生物学与靶向治疗方法联系起来。

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