2023 ISTH：VITT-新冠肺炎疫苗的血栓性并发症

截至2021年7月，已有180个国家接种了38.5亿剂SARS-CoV-2疫苗。新冠疫苗是对抗新冠肺炎重要武器，全球各个国家加速疫苗研发进程，欧美以及中国分别上市了包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗在内的多款新冠疫苗。然而，随着接种疫苗的人群越来越多，接种人群也出现了一些潜在的副作用。其中，以血小板减少和血栓形成较为严重，尤其在接种腺病毒载体疫苗的人群中有大量报道。

通过以上各国的病例报道分析，我们发现以上患者接种疫苗后疾病主要特点是伴有血小板减少和抗血小板因子4（抗PF4）抗体的脑静脉窦血栓形成。研究人员将其命名为疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症（VITT）。

流行病学：各国VITT发病率存在较大差异

VITT的病例主要被报道于腺病毒载体疫苗接种后的人群。由于接种疫苗类型、年龄、性别的差异以及数据统计的差异，VITT发病率在各个国家之间存在较大差异：挪威：1/26000；英国：第一剂1/67302，第二剂1/518181；美国：1/583000）。

病理生理：PF4抗体或为“始作俑者”！

VITT是一种自身免疫性疾病，其特征是抗体直接激活血小板，触发动脉和静脉循环血栓形成。VITT患者会发展为消耗性凝血功能障碍，伴有血小板减少、低纤维蛋白原血症和D-二聚体浓度升高。在VITT中，抗PF4抗体通过结合血小板FcγRIIA发挥不同的作用，血小板FcγRIIA通过细胞内信号传导和释放促凝血小板微粒导致血小板活化。释放的血小板微粒可以携带PF4，VITT抗体在结合时将PF4聚集在血小板表面。促凝剂微粒也可以表达组织因子，这可能解释了在VITT中发生脑静脉窦血栓形成的原因。因此，研究者认为，VITT的病理生理学与肝素诱导的血小板减少症非常相似，VITT则是由抗PF4抗体引起的。

VITT治疗三要素：自身免疫调节、抗凝和并发症管理VITT 的治疗管理主要包括3个方面：调节自身免疫现象、抗凝治疗、支持性护理和并发症的管理。1.自身免疫现象的调节：目前，VITT共识文件和指南均推荐使用自身免疫性肝素诱导性血小板减少症（II型HIT）的治疗方法来治疗VITT。在自身免疫性肝素诱导的血小板减少症中，静脉注射免疫球蛋白为重要的治疗手段，推荐剂量为每天1g/kg。此外，在严重或难治性疾病中可考虑进行血浆置换。VITT治疗的关键是避免使用肝素和血小板输注，因为可能会进一步激发自身免疫现象、或者加剧凝血功能障碍。此外，类固醇和利妥昔单抗可用于治疗严重或难治性VITT，但临床实践经验不足。2.抗凝治疗：目前抗凝治疗包括非肝素为基础的治疗，如直接口服抗凝药物、磺达肝癸钠、达那肝素或阿加曲班。对于有血小板减少、D-二聚体浓度显著升高、但无血栓形成的患者，非肝素抗凝治疗也是主要的治疗方法。对于脑静脉窦血栓形成或内脏静脉血栓形成的患者，可以考虑进行血管内治疗；而急性肺栓塞患者应基于规范的风险分层，针对高危肺栓塞患者进行再灌注治疗。3.支持性护理和并发症的管理：在VITT的初始治疗中，最严重并发症为大出血。尤其是对于内脏静脉血栓形成或脑静脉窦血栓形成的患者而言，出血的防治尤为重要。对于有活动性出血或血小板计数低于 30×109/L 的患者，可考虑以较低强度抗凝或血小板输注后（最好是静脉注射免疫球蛋白后）再进行抗凝治疗。对于纤维蛋白原浓度低于1.5g/L的患者，也建议输血以纠正相关的低纤维蛋白原血症。此外，除了抗凝治疗外，脑静脉窦血栓形成出现颅内压升高，可能需要去骨瓣减压术；如果癫痫发作，则需要予以抗惊厥药；对于内脏静脉血栓形成的患者，出现出血、休克、腹膜炎、肠穿孔或梗死的患者，也需要考虑手术治疗。