【医药.invest】他汀类难以触及的临床空白出现了？礼来押注的Lp(a)对于降脂领域意味着什么？

导读

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）血脂异常管理的首要干预目标是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并且新证据表明，相对更低的LDL-C目标和更早地降低LDL-C均可使患者获益，尤其对于急性冠脉综合征（ACS）。针对创新靶点的药物研发正在如火如荼地进行着，Followers众多，包括恒瑞医药Recaticimab（瑞卡西单抗）在内，目前申报上市的国产PCSK9抑制剂就已达到4款。

但是，随机对照试验和真实世界研究表明，即使将LDL-C水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在。

大量研究相继发表，近两年来，脂蛋白(a)[Lp(a)]升高被视作ASCVD的独立危险因素，成为血脂干预的潜在新靶点，而“商业嗅觉敏锐”的跨国药企早已行动……

他汀类药物的“木桶理论”

近年来，我国心血管疾病（CVD）的防治能力得到明显提升。2021年，中国冠状动脉介入治疗的注册总病例数为1164117例（未包含军队医院病例），同比增长了20.18%；2019 ~ 2021年，药物涂层球囊的使用率分别为6.4%、10.9% 和15%，呈持续上涨趋势。

但是，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，主要包括冠心病和缺血性卒中）*为主的CVD仍是我国城乡居民第一位死因，其发病率和死亡率仍在升高，农村地区的AMI死亡率明显升高，并且持续高于城市水平，疾病负担下降的拐点尚未出现。

*最新版中国心血管健康与疾病报告显示，缺血性心脏病、出血性脑卒中和缺血性脑卒中是中国CVD死亡的三大主要原因；AMI=急性心肌梗死

图1. 脂蛋白的结构

血脂是血液中脂类物质的总称，包括甘油三酯（TG）、类脂（胆固醇、磷脂等）。血脂不溶于水，需与各类载脂蛋白（Apo）结合，形成脂蛋白后被运输和利用。

脂质是人体必需的营养物质之一，而肝脏是脂肪代谢的核心器官，6类脂蛋白的来源（合成部位）、结合的载脂蛋白（Apo）和生理功能（转运的脂质来源、类型）各不相同。

血脂异常是ASCVD发生、发展的核心机制，更重要的是，它被列为可纠正危险因素。全球范围内，血浆中的胆固醇（Cholesterol）和甘油三酯（TG）被视为重要的临床指标，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被视为ASCVD的首要血脂干预靶标。

动脉内膜中，【含有载脂蛋白B（Apo B）脂蛋白】的积累和滞留是早期动脉粥样硬化（AS）发生的重要因素，其中LDL-C占比极高。因此，LDL-C已成为临床实践中的主要治疗靶标，而高密度脂蛋白（HDL）中的胆固醇并不是个“反派角色”。

近几年，大量心血管领域的研究进展不断涌现，药物的研发思路不再局限于“胆固醇的生物合成过程（他汀类、贝派地酸的作用靶标）和LDL-C本身”。

图2. 针对血脂异常的研究进展

比如，历经20余年研发的潜力靶点—前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），目前已有3款产品上市，率先申报上市的国产抗PCSK9单克隆抗体「托莱西单抗/IBI306」陆续披露积极数据（CREDIT-1，CREDIT-2和CREDIT-4），而君实生物的「JS002/昂戈瑞西单抗」紧随其后。

共纳入27,564例患者（来自49个国家的1,242个研究中心）的FOURIER主研究显示，与安慰剂组相比，Evolocumab治疗组的LDL-C水平下降59%，平均绝对降幅为56 mg/dL；患者均接受Evolocumab治疗的FOURIER-OLE研究中，与FOURIER主研究初始分入安慰剂组的患者相比，早期应用Evolocumab可使主要终点首次事件风险降低17%（HR=0.83）。

*所有主要终点事件[PEP：CV死亡、心肌梗死（MI）、卒中、不稳定型心绞痛（UA）或冠脉血运重建]

又比如，独立于LDL-R（LDL受体）通路*的新兴药物Evinacumab已被FDA批准用于5岁以上的纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。III期ELIPSE HoFH研究中，接受EVKEEZA治疗患者的LDL-C比基线相对降低47.1%，而安慰剂组的LDL-C增加了1.9%。

*LDL-C将胆固醇运送到肝外组织，经低密度脂蛋白受体（LDLR）介导胆固醇的摄取和利用，PCSK9与细胞表面的LDL-R结合，促进其内化降解，从而影响血浆中LDL颗粒的清除

图3. 降脂达标策略

尽管，PCSK9属于公认的家族性高胆固醇血症（FH）显性致病遗传基因之一；

尽管，遗传学研究发现，ANGPTL3功能缺失变异（LOF）携带者的三酰甘油和LDL-C水平低于非携带者，同时与冠心病风险降低约41%相关；

尽管，肌肉损害等可防可控的不良反应被“过度妖魔化”，海外社交媒体平台Reddit上关于他汀类的话题中，仅3%被AI（人工智能）分析归类为积极性质。

但是，上文提及的FOURIER系列研究、ELIPSE HoFH研究的实验设计中，均未摆脱对于他汀类药物的依赖（background of other lipid-lowering therapies），他汀类依旧是【降胆固醇策略】的基石药物，在真实的医疗场景中，立普妥®等产品高频出现在心内科处方单上。

但是，这并不意味着他汀类（Statins）在未来始终能够被视作【降脂达标基础策略】。

随机对照试验（RCT）和真实世界研究表明，将LDL-C水平控制在指南推荐的理想范围内时，仍存在心血管事件（CVE）风险。这意味着，目前尚存血脂干预的潜在新靶点与剩余风险相关，他汀类（Statins）的“最短木板”似乎并不是“LDL-C不达标”和“不良反应”……

*LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

Big Pharma的选择

Verve Therapeutics X 礼来

近日，Verve Therapeutics（后文简称“Verve”）宣布与礼来达成独家研发合作，重点推进自家针对Lp(a)的临床前体内基因编辑疗法。Verve是一家临床前阶段的生物技术公司，致力于将人类遗传学领域的分析成果与基因编辑技术结合起来，开发能够终生降低心血管疾病（CVD）风险的一次性基因疗法。

图4. Verve Therapeutics研发管线

Verve以崭新的理念研究CVD，基于基因编辑（Gene Editing）和GalNAc-LNP递送系统开发的候选产品能够模仿自然发生（比如从遗传学数据中获得的ANGPTL3功能缺失变异）、可显著降低研究样本终生患病风险、预防心脏病发作的抗病突变，并且关闭特定基因。

*CVD=心血管疾病；ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病

“剪刀”变“修正液”，Base Editing在单个碱基水平上精确有效的编辑，不会造成DNA的双链断裂 图5. CRISPR/Cas9基因编辑 VS 衍生的碱基编辑（Base Editing）

公司核心团队（Founder）的背景多元化且契合候选产品研发方向，比如Kiran Musunuru（Joseph A. Vita奖，曾任职于Massachusetts General Hospital）、J. Keith Joung（Editas Medicine创始人）和Issi Rozen（Broad Institute工作十年）；而核心技术：碱基编辑（Base Editing）及其核心零件（CRISPR核酸酶）、多个脂质纳米颗粒（LNPs），来自于Beam Therapeutics（刘如谦、张锋等基因编辑领域大牛创立）和Acuitas Therapeutics等机构。

但是，无论团队如何强大，技术如何革新，临床疗效才是检验产品市场价值的试金石。礼来之所以选择“牵手”Verve，不仅是因为VERVE-101（采用Base Editing）临床搁置被FDA解除，毕竟Lp(a)对应的为“Novel（新颖的）Editor”，更是因为看重Lp(a)的临床价值。

为什么押注脂蛋白(a)[Lp(a)]

如图，Lp(a) [脂蛋白(a)]由一个LDL样颗粒（LDL-like particle）与一种特殊的载脂蛋白(a)[apo(a)]通过单独的二硫键（图6红框）结合而成。因为“LDL-like particle”结构，Lp(a)在脂质组成方面与LDL非常相似，同样存在ApoB100。

LDL样颗粒包含：ApoB100、磷脂（PL）外壳、未酯化游离胆固醇（FC）、由胆固醇酯组成的中性脂质核心（CE）和甘油三酯（TG）图6. Lp(a) [脂蛋白(a)]（图左）&致病风险（图右）

但是，目前认为在所有脂蛋白中，Lp（a）是OxPL*的最大结合力载体，属于引发ASCVD、缺血性卒中、主动脉瓣狭窄的独立危险因素，并且Lp（a）具有的致ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）作用由载脂蛋白(a)[apo(a)]介导，而与Lp（a）和LDL间的相似性无关。

*在动脉壁上滞留累积的LDL颗粒，由于内皮下基质的局部微环境，易受酶促和非酶促机制的氧化，从而导致生成包含多种生物活性分子，比如OxPL（氧化磷脂）

图7. 常用降至药物对于脂蛋白(a) [Lp(a)]水平的影响

既往大量研究提示，降低Lp（a）可使ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）事件明显减少。研究显示，Lp（a）平均降幅需>50%才可能进一步转化为心血管结局的获益。

虽然大部分降脂药物（图7）可以为患者带来显著的心血管结局的获益，但是如果只是专注于Lp（a）水平，这些药物显然不能满足这一需求。

根据既往部分研究的次要终点数据，他汀类药物可能升高Lp（a）的血清水平；贝特类药物及依折麦布对降低Lp（a）无效；而PCSK9 抑制剂、血浆置换（脂蛋白置换）等方法虽然可以一定程度上使血浆Lp(a)水平降低20%~40%，但受限于临床不良事件，花费/效益比、临床可操作性及可推广性等多方面因素。

礼来的对手究竟是谁？

降低Lp（a）水平的核心策略：以LPA基因（编码载脂蛋白(a)）的mRNA产物为靶点，药物形式包括：反义寡核苷酸药物（Pelacarsen）和小干扰RNA药物（Olpasiran、SLN360）。

图8. 蛋白质合成过程  

诺华在研管线中的Pelacarsen（TQJ-230）是目前在研药物中进展最快的候选管线，也是针对Lp（a）开发的唯一反义寡核苷酸（ASO）疗法，目前已经登记4项III期临床研究。

2016年时，关注空腹血浆Lp(a)浓度的I/IIa 期临床结果发表于《Lancet》期刊。随机分组并接受至少一剂药物治疗的受试者中，不论单次给药还是多次给药，均可见TQJ-230 使Lp（a）水平呈剂量依赖性降低。其中，40mg剂量（多剂量递增阶段）的平均降幅为92%。

随后完成的IIb 期研究（2020 年）纳入了286 例已确诊的高Lp(a)心血管疾病患者。结果显示，从基线期至25~27周，TQJ-230与安慰剂相比，Lp(a)浓度的平均百分比最高降低72%（每4周60 mg剂量）。

图8. 从基线到主要分析时间点脂蛋白(A)水平的变化

人群和遗传学研究都表明Lp(a)水平升高与心血管疾病（CVD）之间存在着明显的关系，然而目前还未有明确的临床结果验证“降低Lp(a)水平会降低CVD风险”。Pelacarsen已经启动的关键性III 期临床（HORIZON研究）或许能给告诉我们一些答案。

这项计划纳入7680 例ASCVD患者，主要评价终点为临床事件MACE（心肌梗死、卒中、心血管疾病死亡或紧急冠状动脉血运重建）。官方媒体披露，该研究计划在2025 年完成，预期TQJ-230 可将Lp（a）水平降低约80%（<20mg/dl）。

进度稍慢的Olpasiran（安进）也已公布II期OCEAN[a]-DOSE试验数据。与安慰剂相比，每12周给予75mg Olpasiran或更大剂量治疗，可使基线时血清Lp（a）水平较高且有ASCVD病史患者的Lp（a）水平降低95%以上。

目前看来，Olpasiran在“Lp(a)水平减幅”和“给药的间隔时间”方面均更占优势。尽管，礼来押注的单疗程基因编辑药物有很大的机会永久降低Lp(a)水平，考虑到经济性等因素，倘若降低幅度和安全性“打不过”Olpasiran，商业化之路依旧艰难。

关于脂蛋白(a)[Lp(a)]，还有很多等待探索的疑问，不过总归要有药企踏出第一步……

参考文献：                 

1. Hannah Miksenas, James L Januzzi Jr, Pradeep Natarajan. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Diseases[J]. JAMA. 2021 Jul 27;326(4):352-353. doi: 10.1001/jama.2021.3632.

2. Massimiliano Ruscica, et al. Lipoprotein(a): Knowns, unknowns and uncertainties[J]. Pharmacol Res. 2021 Nov;173:105812.

3. Pia R Kamstrup. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease[J]. Clin Chem. 2021 Jan 8;67(1):154-166. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa247

4. Freddy Duarte Lau, et al. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review[J]. JAMA Cardiol. 2022 Jul 1;7(7):760-769

5. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.06.001

6. Michael B Boffa, Marlys L Koschinsky. DOI: 10.1038/s41569-018-0153-2