NDI-034858的发现以及被武田60亿美金收购的深层逻辑

近日，TOP期刊JMC更新了一篇Article，文章回顾了Nimbus公司TYK2抑制剂NDI-034858的发现过程。这个明星分子也因为和武田的大交易而备受关注。2022年12月13日，武田与Nibmbus就TYK2变构抑制剂NDI-034858达成一笔总金额60亿美元的合作（首付款40亿美元），收购后更名为TAK-279。

Nimbus是一家成立13年的生物制药公司，主要通过使用计算机技术加快药物发现和研发。成立以来，Nimbus已经完成了多轮融资，其中比尔·盖茨、礼来风险基金以及辉瑞多轮投资，上市药物发现公司Schrödinge也是其投资方。Nimbus管线如图1，临床阶段的项目包括TYK2和HPK1。

图1 Nimbus公司的管线

如图2，文章中提到，针对化合物与JH2结构域的结合进行虚拟筛选。首先限制了空间属性，从650万个商业化合物中筛出240万个类药及类先导分子。再根据与JH2结构域的结合打分等过程，最终筛出了3个母核片段，这3个母核分子与TYK2 JH2域结合的Kd在130nM到350nM之间。

图2 虚拟筛选确定了3个hit母核片段

Nimbus文章中提到根据hit class 1的吡唑嘧啶母核继续改造。如图3，考虑到BMS于2016年12月在MedChemComm发表的文章中公开的化合物1到2的改造。Nimbus大概率也是参考了BMS靶向TYK2 JH2域实现了对JAK1-3激酶的高度选择性的成功经验，而选择对hit class 1的吡唑嘧啶母核进行开发。随后Nimbus公司使用自由能微扰技术（FEP+）计算设计的配体对TYK2的JH2和JH1结合位点的结合力，同时也需要考虑配体在溶剂和蛋白中的熵和焓效应，以及蛋白质残基的局部动力学和second-shell效应。最后再经过药物化学改造并充分探讨了SAR后确定了候选分子NDI-034858（TAK279）的结构。

图3 BMS的两组TYK2抑制剂

然而，BMS的Deucravacitinib治疗银屑病的获批剂量是6mg QD，而TAK279临床治疗银屑病的预估剂量在30mg QD以上，TAK279为何具有BIC潜质？图4是Nimbus公司poster中贴出的体外选择性对比，意在说明选择性是其巨大的优势，而高选择性可以避免对JAK1-3的抑制，从而减少病人可能产生的副反应，最终拿掉JAK抑制剂可能有的黑框警告。图4中NDI034858与TYK2-JH2结合的Kd = 0.0034nM，与JAK1-JH2结合的Kd = 5000nM；选择性达到了150万倍。Deucravacitinib的选择性只有109倍，TAK279的选择性是Deucravacitinib的13000倍。

图4 NDI-034858和deucravacitinib的体外选择性对比

但是体外选择性并不能准确的评估安全性风险。在IL-12刺激的原代人外周血单个核细胞(PBMC)实验中，通过抑制STAT4的磷酸化来测量化合物的细胞活性。然而，体外测试的TYK2-JH2或JAK1-JH2只是一段重组蛋白与化合物的结合，真实情况是全长的TYK2-JH2或JAK1-JH2蛋白与化合物的结合；与生理相关的细胞ATP浓度也会影响磷酸化。这些都会影响PBMC细胞活性的结果。此外，化合物在体内的暴露量、NOAEL下的暴露量等都会影响安全窗。TAK279在小鼠、大鼠、犬、猴的生物利用度分别是70%/37%/47%/47%，hPPB Fu=23%，这些可能都导致了TAK279在临床较Deucravacitinib更高的剂量（银屑病30mg QD以上）。

图5 Deucravacitinib在人体内的代谢情况

而Deucravacitinib在动物体内口服吸收迅速(Tmax = 0.5 ~ 5 h)。尽管是肠外排转运体P-gp和BCRP的底物，但它在动物和人体内（99%）具有很高的绝对口服生物利用度(87%至100%)，表明其在动物体内吸收良好，在人体内几乎完全吸收，这表明肠道P-gp和/或BCRP不限制其口服吸收。小鼠、大鼠、兔子和猴子口服deucravacitinib后，没有明显的性别差异、暴露损失或累积。这些都是比较优秀的药物特性。

图6 BMS处于上市阶段和临床阶段的TYK2抑制剂

Deucravacitinib通过4种不同的途径行体内代谢：CYP1A2介导的在三氮唑上的N-脱甲基化形成BMT-153261，人羧酸酯酶2(CES2)介导的环丙基酰胺水解形成BMT-158170，UGT1A9介导的N-葡萄糖醛酸化形成BMT-334616，CYP2B6和CYP2D6介导的在氘代甲基上的单氧化形成M11。所有这四种生物转化途径都存在于每一种物种中，因此在所有物种中都有相似的代谢物谱，但在量上有差异。BMT-158170和BMT-153261这两种代谢物是人体循环中的主要代谢物。

其中BMT-153261是活性代谢产物，BMT-153261的活性与母体药物Deucravacitinib接近。人体临床试验中BMT-153261的循环暴露约占总药物相关成分全身暴露的20%。这也是deucravacitinib临床剂量低的原因之一，等于母体和代谢物都能起效。

还有一个疑问，图3中的化合物2是BMS专利中的化合物，其结构和NDI-034858的结构差异极小，这个分子的选择性明显优于deucravacitinib，为何却未开发？这或许是BMS和Nimbus公司对于获益风险比的不同理解。从后期在临床上银屑病适应症的治疗看，deucravacitinib的选择性是够用的，对于其他适应症还有待观察。

图7 Ventyx公司公开的TYK2抑制剂数据对比

图7是Ventyx公司为了说明自家分子VTX958是BIC而做的临床剂量和AEs的对比图。虽然deucravacitinib在6mg qd剂量下只能达到9个小时覆盖TYK2 IC50，且未能覆盖TYK2 IC90。可能是由于活性代谢产物BMT-153261的原因，deucravacitinib在低剂量下仍能起效。

然而deucravacitinib并不完美，与安慰剂治疗相比，deucravacitinib治疗与无症状肌酸磷酸激酶(CPK)升高和横纹肌溶解的发生率增加相关。并且deucravacitinib的治疗与甘油三酯水平升高相关，这个升高的参数对心血管发病率和死亡率的影响尚未确定。在患者接受治疗期间，需要根据高脂血症临床指南定期评估血清甘油三酯。与安慰剂治疗相比，deucravacitinib治疗与肝酶升高发生率增加相关。虽然临床前有TYK2抑制剂对JAK1-3高选择性的依据，但临床目前尚不清楚TYK2抑制是否可能与JAK抑制的观察到的或潜在的不良反应（脉血栓形成、肺栓塞）有关。目前deucravacitinib也未被批准用于RA。

根据BMS的一份新闻稿，评估deucravacitinib用于中重度溃疡性结肠炎(UC)的2期研究在第12周未达到临床缓解的主要疗效终点，该研究也未能达到其次要疗效终点。可能是因为治疗窗口窄导致UC二期临床失败，这也是BMS后续继续推出二代TYK2抑制剂（图6的986202和986322）的原因之一。TAK279开展了银屑病和银屑病关节炎的临床试验，与deucravacitinib一致，在30mg QD下具有CPK升高和甘油三酯水平升高的风险，目前的临床数据也认为具有较窄的治疗窗。

临床有效性的非头对头数据对比中。

BMS的IM011-011 II期临床试验中，在接受剂量为每次3 mg，每日2次或更大剂量deucravacitinib的患者组中，PASI 75患者比例达67%-75%；PASI 90 达到43%-44%，PASI 100也有9%-25%的患者。

武田TAK-279的II期试验中，TAK279组患者达到PASI 75 的比例（分别为44%、68%、67%；5 mg、15 mg、30 mg），达到主要研究终点；达到PASI 90 的TAK-279患者比例明显更高（分别为21%、45%、46%；5 mg、15 mg、30 mg）；而达到PASI 100 比例分别10%、15%、33%（5 mg、15 mg、30 mg）。

BMS三期临床试验中，第16周时Deucravacitinib（6mg）组PASI 75 患者比例达58.7%和53.6%；PASI 90 的比例则分别为36%（POETYK PSO-1）和27%（POETYK PSO-2）。

在忽略武田临床组中具有更少的既往接受过生物制剂的比例（15% vs 43%）这个因素下，TAK279在银屑病治疗的有效性上也只和BMS的二期接近，优于BMS三期的数据。

药物开发中决策的质量远比速度和成本更加重要，正是由于BMS高通量筛选找到的别构口袋才大大的提高了TYK2抑制剂对JAK1-3的选择性，而Nimbus最开始选择的TYK2正构口袋并非理想的药靶。在参考了BMS在2016年发表的MedChemComm后，Nimbus才取得了突破。而正确的决策必然建立在对药物作用机制、转化医学、生物学的深刻理解的基础之上。

期待武田的TAK279能兑现临床前选择性的优势，在临床中让这个BIC实至名归，更重要的是让患者受益。

参考文献：

1.Craig E. Masse et.al; Discovery of a Potent and Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor: TAK-279.https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00600.

2.Nagasaka et al;Penetrating the central nervous system sanctuary of KRAS, a target once thought “undruggable”.Transl Lung Cancer Res 2023;12(4):665-668.

3.Sheng Jiang et al; Development and Therapeutic Implications of Tyrosine Kinase 2 Inhibitors,J. Med. Chem. 2023, 66, 4378−4416.

4.DrugStory,新药故事，Nimbus的TYK2抑制剂：FEP-driven的best-in-class？

5.小药怪,药怪站住，武田60亿美元豪掷的“BIC”TYK-2抑制剂-TAK-279，真的值吗？

6.deucravacitinib申报资料.

7.智慧芽新药情报库.

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