糖尿病研究史上值得铭记的时刻

Frederick Banting 在他1923年的诺贝尔演讲中宣称 “胰岛素不能治愈糖尿病，而只能是一种控制药物”。2021年是胰岛素发现 100 周年，胰岛素的发现和应用，彻底改变了1型糖尿病患者的治疗管理。在过去的 100 年中，我们对不同类型糖尿病发病机制的理解发生了翻天覆地的变化，也推动了患者护理的进步。在本期糖尿病 Nature 里程碑中，我们将重点介绍其中一些关键发现和发明，它们为控制和治疗糖尿病铺平了道路。  

视频：胰岛素和胰岛——了解糖尿病 [1]

1型和2型糖尿病的特点是血糖水平升高，它们影响着全球近 50 亿人，预计到本世纪中叶，这一数字还会大幅上升。在大多数人体内，血糖水平受到胰岛素的调控并保持在健康范围内。胰岛素由胰腺中的胰岛分泌，但其调节在 1型和 2型糖尿病中可能会出错。在这个动画展示了我们目前对这些疾病的理解，并介绍了探索恢复身体血糖控制的活跃研究领域。

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[1] Video: Insulin and islets: understanding diabetes

1922年：鉴定及纯化胰岛素 [2]

在 1920年代初期，Banting，Best，Macleod 和 Collip 鉴定并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素（Insulin）。随后，   胰岛素被成功用于调节 1型糖尿病（T1D）患者的血糖水平，彻底改变了这一慢性疾病的治疗方法。  

[2] A history of insulin: initial discovery to first use in the treatment of T1D (https://www.nature.com/articles/d42859-021-00004-3)

视频：胰岛素的发现 [3]

自胰岛素首次用于治疗糖尿病，迄今已有 100 年。   比利时鲁汶卡托利克大学医学教授 Chantal Mathieu 教授将带领我们了解这种拯救生命的药物的历史、发展和未来。

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[3] Video: The discovery of insulin

1923年：发现胰岛素的工作获诺奖 [4]

Frederick Banting和John Macleod “因在发现胰岛素方面的贡献”而获得诺贝尔生理学或医学奖。紧接着，Banting 和 Macleod 又将奖金分享给了 Charles Best 和 James Bertram Collip ，一时传为佳话。

[4] The Nobel Prize: Frederick G. Banting facts 

The Nobel Prize: John Macleod facts 

1958年：桑格因测定胰岛素序列获诺奖 [5]

Frederick Sanger 因其在 确定蛋白质序列，尤其是胰岛素序列方面的工作而获得了诺贝尔化学奖，他成功确定了胰岛素的氨基酸序列。

[5] The Nobel Prize: Frederick Sanger facts

1963年：化学合成胰岛素 [6]

几个实验室独立开发了 化学合成胰岛素的方法。

[6]  Insulin Peptides. I X. The Synthesis of the A-Chain of Insulin and its Combination with Natural B-Chain to Generate Insulin Activity  

Insulin Peptides.X. The Synthesis of the B-Chain of Insulin and Its Combinationwith Natural or Synthetis A-Chin to Generate Insulin Activity Synthese der Insulinketten und ihre Kombination zu insulin aktiven Präparaten (pdf)

Total synthesis of crystalline bovine insulin

The Nobel Prize: Frederick Sanger facts  

1965年：糖尿病患者的胰岛病变 [7]

对死于1型糖尿病患者的早期尸检研究帮助我们认识到了 胰腺中发生的病理性改变。在 1型糖尿病中，胰岛内会发生免疫反应介导的 进行性 β细胞退化，最终导致 胰岛素的分泌近乎完全停止。在2型糖尿病中，由于β细胞凋亡增加，β细胞数量会发生锐减 。  

[7] Islet pathology in diabetes

1967年：鉴定胰岛素原 [8]

胰岛素的前体胰岛素原由芝加哥大学的 Donald F. Steiner 及其同事鉴定。这与之后的工作共同表明，胰岛素来自较大的前体蛋白激素原，并由胰岛素分泌细胞加工形成成熟的胰岛素。

[8] The biosynthesis of insulin and a probable precursor of insulin by a human islet cell adenoma (pdf)

Insulin Biosynthesis: Evidence for a Precursor

1969年：确定胰岛素结构 [9]

诺贝尔化学奖得主  Dorothy Hodgkin 及其同事使用 X 射线晶体学创建了胰岛素的 3D 电子密度图。

[9] Structure of Rhombohedral 2 Zinc Insulin Crystalse

1971年：糖尿病状态的稳定指标 [10]

糖化血红蛋白 (HbA1c) 是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白形式，被确定为糖尿病状态的稳定指标。  

[10] Hemoglobin Components in Patients with Diabetes Mellitus

1974年：1型糖尿病的遗传学因素 [11]

Nerup等人证明，白细胞上的 HLA 蛋白类型与 1型糖尿病以及患者体内抗胰腺自身抗体的发生有关，表明 HLA 系统基因研究有助于确定 1型糖尿病的遗传学因素。

[11] The genetic underpinnings of T1D

1977年：第一种有效的百日咳疫苗 [12]

Rosalyn Yalow 因其在开发肽激素放射免疫分析方面的工作而获得了诺贝尔生理学或医学奖。 放射免疫测定法使 Yalow 极其同事能够追踪患者体内的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由于身体无法有效使用胰岛素而不是缺乏胰岛素引起的。  

[12] The Nobel Prize: Rosalyn Yalow facts

1978年：1型糖尿病动物模型 [13]

BB大鼠和非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠是两种 1型糖尿病动物模型，可自发地发展为1型糖尿病。这些模型使研究 1型糖尿病的发病和进展机制以及治疗干预措施的研究成为可能。

[13] Animal models of T1D

1978年：糖尿病并发症的开创性研究 [14]

比利时医生让·皮拉特（Jean Pirart）历时 30 多年进行主持的一项突破性纵向研究，确定了血糖控制不佳与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等退行性并发症之间的明确联系。

[14] A pioneering study of diabetes complications

1979年：全合成胰岛素 [15]

对动物源性胰岛素免疫原性的担忧促使人们寻找替代的胰岛素生产方法。第一代全合成人胰岛素于 1979 年见诸报道，仅仅 3 年后该产品就获得了 FDA 的批准，为全世界数百万需要它的人提供了一种免疫原性较低的胰岛素形式。  

[15] Insulin gets an upgrade

1982年：糖尿病相关自身抗体 [16]

1970 年代和 1980 年代发现了胰岛细胞抗体及其各种靶标，为 1型糖尿病作为一种自身免疫性疾病提供了证据，并推动了疾病预防研究和至今仍在使用的抗体检测方法的开发。

[16] Autoantibodies emerge on the scene

1984年：胰岛素固基合成获诺奖 [17]

布鲁斯·梅里菲尔德 (Bruce Merrifield) 因在固体基质上开发化学合成方法而获得诺贝尔化学奖，其中包括在胰岛素方面的工作。

[17] The Nobel Prize: Bruce Merrifield facts

1986年：脊灰疫苗获诺奖 [18]

发表在《科学》杂志上的一项研究解析了 细胞因子 IL-1 在介导 β细胞死亡中的直接作用，预示着对胰岛炎相关机制的新认识，并为靶向治疗提供了新方法。

[18] Cytokines directly implicated in T1D

1987年：肠促胰岛素效应 [19]

1987 年， Habener 和 Holst 的实验室将肠道 GLP1(7-37) 确定为胰腺胰岛素分泌的关键调节因子。这些研究为进一步探索 GLP1 在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终导致开发了基于肠促胰岛素的疗法来治疗 2 型糖尿病。

[19] Illuminating the incretin effect

1988年：GLUT4的流量控制 [20]

胰岛素对于葡萄糖稳态至关重要，其关键功能之一是推动葡萄糖摄取到脂肪细胞和肌细胞中。由于在 1980 年代后期工作，我们现在知道这些组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取依赖于独特的葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的表达，其细胞内运输受胰岛素信号传导的调节。

[20] GLUT4 traffic control

1988年：首个胰岛素类似物 [21]

第一个胰岛素类似物于 1988 年开发。这些类似物的吸收速度比以前的胰岛素形式快得多，这使患者能够获得更接近于非糖尿病患者的胰岛素血浆曲线。

[21] Monomeric insulins obtained by protein engineering and their medical implications

1992年：发现单基因糖尿病 [22]

在 1990 年代初期， 遗传连锁分析研究确定了一种新的糖尿病形式，称为单基因糖尿病，研究发现干扰 β 细胞功能的单基因突变会导致该疾病。这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后有着深远的影响。

[22] The discovery of monogenic diabetes

1993年：TNF介导的胰岛素抵抗 [23]

Gökhan Hotamisligil、Bruce Spiegelman 及其同事在 1990 年代的关键研究表明， 促炎细胞因子 TNF 驱动了胰岛素抵抗，并为肥胖相关糖尿病的机制提供了关键见解。  

[23] TNF short-circuits the insulin receptor

1993年：血糖控制改善并发症 [24]

糖尿病控制和并发症试验结果的公布标志着糖尿病治疗范式的改变。该试验表明，通过强化治疗尽可能安全地将血糖控制在正常范围内，可以大大减少糖尿病的并发症。从此，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。

[24] Findings from DCCT — glycaemic control prevents diabetes complications

1995年：减肥手术在 T2D 中的作用 [25]

1995 年，Pories 等人报道了一组 接受减肥手术的肥胖患者的 2 型糖尿病显着缓解。目前，减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗选择之一。

[25] Role of bariatric surgery in T2D

1997年：运动有利于降低T2D [26]

1997 年，大庆葡萄糖耐受异常及糖尿病研究（Da Qing IGT and Diabetes Study）发布的报告表明，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在进行 6 年的饮食和/或运动行为干预后， 2 型糖尿病的发病率在统计学上显着降低。

[26] Better living (not) through chemistry

2000年：T2D的易感基因 [27]

2000 年，一项突破性的遗传关联研究发表，证实 PPARG 是 2 型糖尿病易感基因。此后这一领域飞速进展，目前已经确定超过 550 个 2 型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的宝贵知识可为疾病机制和治疗研究提供信息，并可能用于形成未来精准医学方法的基础。

[27] Genetics of T2D

2002年：CD3抗体缓解T1D [28]

免疫调节分子CD3的特异性抗体，首次展示出减缓 1 型糖尿病患者 β 细胞功能丧失的潜力。  

[28] Anti-CD3: the agonist and the ecstasy

2006年：疫苗保护的新层次 [29]

移植产生胰岛素的胰腺 β 细胞以补充 1 型糖尿病患者不断减少的β 细胞有望提供最终的治疗策略，甚至治愈该疾病。这项具有里程碑意义的研究首次报道了从体外分化的人类胚胎干细胞中产生分泌激素的胰腺内分泌细胞。其中一些细胞表达 β 细胞标志物并合成和分泌胰岛素，尽管它们对葡萄糖的反应最小。

[29] Towards a stem cell therapy for diabetes

2007年：T2D中的炎症反应 [30]

Marc Donath 及其同事在 2007 年发表的一项研究表明，胰岛炎是 2型糖尿病和 1型糖尿病的共有病理特征，为进一步探索 2 型糖尿病的炎症小体激活和抗炎疗法铺平了道路。

[30] Islet inflammation in T2D

2012年：调节性T细胞治疗糖尿病 [31]

2012 年和 2014 年的两项研究分别报道了在儿童和成人糖尿病患者中使用调节性 T 细胞治疗糖尿病的临床试验结果。这些试验表明，该方法的安全性和耐受性良好，并展现出初步疗效

[31] Treg cells to the rescue: the first clinical studies

2014年：双激素闭环治疗系统 [32]

2014 年发表的一篇论文首次展示了有望让患有 1型糖尿病的成人和青少年重获自由生活状态的 双激素闭环系统。

[32] Technology will set you free

视频：全球疫苗和免疫联盟成立 [33]

严格控制血糖水平对于糖尿病患者过上健康的生活至关重要。但这一挑战并非易事，需要仔细监测饮食和血糖水平，并定期注射胰岛素。一种解决方案可能是 开发人工胰腺。一种监测血糖水平并自动管理胰岛素的设备。英国东英吉利大学诺里奇医学院医学临床教授 Helen Murphy 博士带我们了解了她使用此类设备的工作——它们能否成为治愈糖尿病患者的桥梁？

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[33] The artificial pancreas: a bridge to a cure

2016年：胰岛移植术 [34]

一项 III 期临床试验报告展示，1型糖尿病患者在移植纯化的人胰岛后，获得了改善的血糖控制和低血糖意识反应，并减少了严重的低血糖事件。

[34] Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia

2016年：黑非洲的T2D [35]

2016 年发表的一项大型研究，评估了撒哈拉以南非洲 2 型糖尿病患病率以及该疾病的环境和遗传决定因素，该研究是人类遗传与健康分部在非洲 (H3Africa) 倡议启动的。

[35] H3Africa multi-centre study of the prevalence and environmental and genetic determinants of type 2 diabetes in sub-Saharan Africa: study protocol

视频：黑非洲的糖尿病 [36]

据估计， 非洲有超过 1900 万成年人患有糖尿病，喀麦隆雅温得第一大学医学和内分泌学教授 Jean Claude Mbanya 教授非常熟悉这个巨大的挑战。在此，他将带领我们了解撒哈拉以南非洲糖尿病患者在 治疗方面的独特挑战和陷阱。

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[36] Diabetes in sub-Saharan Africa

2017年：肠促胰岛素药物控制血糖 [37]

肠促胰岛素药物，包括胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP1RAs) 和二肽基肽酶 4 抑制剂，利用 GLP1 对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。除了在治疗高血糖方面已证实的益处外，临床研究表明，GLP1RA 可促进体重减轻，并可以改善 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏状态，从而扩大这些药物的治疗潜力 。  

[37] Incretin drugs for glycaemic control

2019年：T1D 的传染性病因? [38]

2002 年，美国和欧洲的临床中心开始招募幼儿来研究 1 型糖尿病 (T1D) 的环境原因——TEDDY 研究。在这个队列中，Vehik 等人的一篇论文。 2019 年确定了长期肠道病毒 B 感染在幼儿 T1D 发展中的作用，这代表了我们对病毒组与 T1D 之间联系的理解的重大进展。

[38] An infectious cause for T1D?

2019年：降糖治疗的其他好处 [39]

2019 年发表的荟萃分析表明， 接受降糖治疗（钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂）对 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏功能状态有益。  

[39] Getting to the heart of the matter

2019年：口服T2D药物获批 [40]

索马鲁肽药片是第一款获得FDA批准的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA，每日口服一次)。它的出现 打破了2型糖尿病患者每天或每周需要接受GLP-1RA注射的局面，为他们控制血糖提供了侵入性更小的便捷治疗选择。

[40] FDA approves first oral GLP-1 treatment for type 2 diabetes

2019年：新冠与糖尿病 [40]

发现糖尿病患者患严重 COVID-19 的风险增加。

[40] 

Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England: a population-based cohort study

Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy

Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City

2022年：iPSC治疗糖尿病的曙光 [40]

2022年2月4日，北京大学邓宏魁研究组在原有工作基础上 进一步优化和改进了人多能干细胞向胰岛细胞的分化制备方案，获得了功能成熟的人多能干细胞分化来源的胰岛细胞；进一步将其移植入非人灵长类糖尿病动物模型中，系统评价了人多能干细胞分化的胰岛治疗糖尿病的安全性和有效性。  

[40] Human Pluripotent Stem Cell-derived Islets Ameliorate Diabetes in Nonhuman Primates

参考资料：

https://www.nobelprize.org/prizes/lists/all-nobel-prizes/

https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html https://www.fda.gov/news-events/

来源：BioMedAdv 2023-04-12

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