第四十六期丨四大期刊四篇研究报告奉上

引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目-- “肝研速览” 。 “肝研速览”第四十六期，我们对发表于Hepatology International、Journal of  Hepatology、Journal of Gastroenterology and Hepatology、Hepatology 的四篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatology International 

在门脉高压大鼠中，氧化应激通过激活中枢神经触发高动力循环

2023年7月，卡尔加里大学卡明医学院肝科，3330医院 Hongqun Liu 等人在期刊Hepatology International 以“Oxidative stress triggers hyperdynamic circulation via central neural activation in portal hypertensive rats”为题探讨了门静脉高压症向中枢神经心血管调节中心发出信号的启动机制。 该团队进行了两组实验。其中1组，将动物分为4个亚组，分别为门脉高压组(PPVL)组(n=8)，即门静脉部分结扎所致门静脉高压症，PPVL+NAC(n=8)，即PPVL后给予NAC(150mg/kg/d×14d)灌胃。假手术组(n=8)：与PPVL相同，只是只显示门静脉而不结扎。假手术+NAC(n=8)。另外1组，将动物分为2个亚组，过氧化氢(H2O2)组，通过灌胃或在腹膜腔内放置渗透性微泵持续给过氧化氢，给药12~14天。对照组除渗透压泵内注入生理盐水外，其余步骤与过氧化氢组相同。测定门脉压、心输出量、平均动脉压(MAP)和外周血管阻力等血流动力学指标。用免疫组织化学方法检测下丘脑室旁核(PVN)内Fos的表达，以确定心血管中枢核团的激活程度。测定空肠髓过氧化物酶活性，这是一种氧化应激标志物。 研究结果发现，与对照组相比，门脉高压组大鼠的心输出量增加(54.2±9.5vs33.6±2.4ml/min/100g体重)，平均动脉压(MAP)(96.2±6.4vs103.2±7.8mmHg，p<0.0 1)和全身血管阻力(1.84±0.28vs3.14±0.19 mmHg/min/ml/100g体重，p<0.01)降低。门脉高压组大鼠空肠髓过氧化物酶和PVN Fos表达增加。PPVL组大鼠门脉压力显著高于假手术组(20.9±4.8vs7.0±2.3 mmHg，P<0.01)。NAC不影响PPVL或假手术大鼠的门脉压力。N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗可减弱门脉高压组大鼠的高动力循环，降低空肠髓过氧化物酶和PVN Fos的表达，但对假手术组无影响。过氧化氢(H2O2)显著增加PVN-Fos的表达，降低了MAP。

最终得出，门脉高压时的氧化应激通过化学感受器启动信号，而化学感受器通过迷走神经传递到中枢神经心血管调节系统，最终结果是高动力循环。抗氧化治疗明显减轻氧化应激，降低中枢神经心血管调节系统的激活，从而显著改善肝前性门脉高压大鼠的高动力循环。这些结果表明，在门脉高压大鼠中，肠系膜氧化应激是激活化学受体并通过中枢神经心血管调节中枢触发高动力循环的初始信号。

图1 【图1】(摘自文中Fig2)

循环指数的变化。观察四组大鼠的心输出量(CO)、平均动脉压(MAP)和血管阻力(SVR)的变化：假手术组、假手术加N-乙酰半胱氨酸组(NAC)、门静脉狭窄组(PVS)和PVS+NAC组。PVS大鼠CO显著升高，MAP和SVR显著降低，而NAC显著逆转上述变化，而NAC对这些循环参数无明显影响(*p<0.05；**p<0.01)。

图2 【图2】(摘自文中Fig3)

N-乙酰半胱氨酸(NAC)显著降低髓过氧化物酶(MPO)活性，但对门静脉压无明显影响。门静脉狭窄(PVS)显著增加门静脉压力，而N-乙酰半胱氨酸(NAC)对门静脉压力无明显影响。门静脉狭窄(PVS)可使MPO活性显著升高。NAC可显著逆转PVS大鼠的MPO。

图3 【图3】(摘自文中Fig4)

下丘脑室旁核(PVN)的FOS密度。门静脉狭窄(PVS)可显著增加PVS大鼠PVN内Fos的密度。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可显著降低PVS大鼠PVN内Fos的密度，但对假手术组大鼠PVN内Fos密度无明显影响(**p<0.01)。 摘译自Liu,H,Alhassan,N,Yoon,K.T.etal.Oxidative stress triggers hyperdynamic circulation via central neural activation in portal hypertensive rats.Hepatol Int17,689–697(2023). https://doi.org/10.1007/s12072-023-10481-5 吉林大学第一医院肝胆胰内科 杜佳霖 温晓玉 报道    

Journal of  Hepatology

抗凝改善肝硬化和门静脉血栓患者的生存:重要的竞争风险荟萃分析

近期，期刊Journal of  Hepatology(IF=30.083)以“Anticoagulation improves survival in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis: The IMPORTAL competing-risk meta-analysis”为题发表其研究成果，为临床肝硬化和PVT患者抗凝治疗的益处提供新思路及依据。

在一些研究中，在肝硬化和PVT患者中使用抗凝与肝脏相关预后和生存率的改善相关，但在其他研究中则没有。尽管如此，这些研究中的大多数都认同抗凝安全有效地再通PVT的能力。在一些研究中，抗凝对结果的有益影响仅在实现再通的患者中观察到，而在另一些研究中则是独立于再通的。与这一发现一致，一项开创性的研究表明，用低分子肝素(LMWH)预防PVT可以减少肝代偿和死亡率，表明抗凝可以提供比PV再通更有利的优势。

该系统评价和荟萃分析收集“比较了抗凝治疗与不治疗在改善肝硬化和PVT患者的总生存和再通方面的疗效的研究”中患者的IPD，进行了文献检索，并联系了所纳入论文的作者，以合作进行这项IPD荟萃分析。该研究根据PRISMA(系统评价和荟萃分析首选报告项目)指南进行报告。

总结五项纳入研究的特点。Violietal和Noronha-FerreiraC.等学者对患者进行了前瞻性登记，但所有研究均回顾性分析了临床信息。所有研究均纳入了PVT患者，排除了肿瘤性PVT或肝外恶性肿瘤患者。在所有的研究中，PVT的诊断日期被定义为首次腹部成像检测到血栓形成。在所有研究中，PVT诊断后开始抗凝治疗，治疗的中位持续时间为9个月(范围7-13)。中位随访时间为11.7至44个月。

经混杂因素(年龄、病因、MELD、血栓形成严重程度和位置、β受体阻滞剂使用)校正后的肝移植全因死亡率的竞争风险分析表明，抗凝治疗与未治疗相比显著降低了任何原因的死亡。

总之，该研究提出完全或部分PVT可以确定肝硬化患者的一个亚群，抗凝治疗降低了全因死亡率，其效果超出了再通。该研究结果对临床实践具有启示意义，并加强了巴韦诺第七届会议的建议。因此，对于肝硬化和PVT患者，无论血栓形成的严重程度如何，抗凝治疗都可以考虑，并长期维持，因为它可以提供比再通更大的生存益处。这种策略的潜在益处应与风险相平衡，因为即使静脉曲张出血预防得到保证，抗凝治疗的患者面临更大的出血风险。

研究中得出的建议最好得到随机临床试验的支持，而由于抗凝治疗肝硬化PVT的广泛使用，随机临床试验不太可能进行。

文献来源：Guerrero A, Campo LD, Piscaglia F, Scheiner B, Han G, Violi F, Ferreira CN, Téllez L, Reiberger T, Basili S, Zamora J, Albillos A; Baveno Cooperation:an EASL consortium. Anticoagulation improves survival in patients with cirrhosis and portal vein thrombosis:The IMPORTAL competing-risk meta-analysis.J Hepatol.2023Jul;79(1):69-78.doi: 10.1016/j.jhep.2023.02.023.Epub2023Feb28.PMID: 36858157.

Journal of Gastroenterology and Hepatology

肝硬化患者显性肝性脑病消退后持续性认知障碍的营养治疗:一项双盲随机对照试验

2023年6月来自G.B.Pant Hospital和SMS Hospital, 消化内科中的Barjesh Chander Sharma, Sudhir Maharshi,  Sanjeev Sachdeva, 等人在期刊Journal of Gastroenterology and Hepatology(IF=4.1)以“Nutritional therapy for persistent cognitive impairment after resolution of o(vert hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:A double-blind randomized controlled trial”为题发表了营养治疗对于肝硬化患者显性肝性脑病消退后持续性认知障碍的作用的相关研究。

肝性脑病(HE)是晚期肝脏疾病中代谢诱导的、潜在可逆的脑功能障碍。与HE相关的神经精神损害范围从轻度认知和意识改变到深度昏迷。轻度肝性脑病(MHE)的定义是异常的神经心理学和/或神经生理学发现，指向脑功能障碍，但缺乏明显的临床症状，这反映了肝硬化患者的认知障碍。摄入中等量到大量蛋白并不会导致突发HE，甚至可以改善精神状态，在肝硬化合并MHE患者中，营养补充可能对认知功能和HRQOL有理想的改善。到目前为止，还没有关于营养治疗对于肝硬化合并MHE患者疗效的双盲随机对照试验。我们进行了这项双盲随机对照试验，以比较营养治疗和不进行营养治疗对MHE患者的有效性。

在本项双盲随机对照试验中，肝硬化MHE患者被随机分为营养治疗组(I组:30-35kcal/kg/day和1.0-1.5g蛋白质/kg/day)和无营养治疗组(II组:患者之前的饮食)，为期6个月。MHE的诊断基于肝性脑病心理测量评分(PHES)。在基线和6个月后评估人体测量、氨、内毒素、炎症标志物、肌肉生长抑制素和健康相关生活质量(HRQOL)。主要终点为MHE和HRQOL的改善或恶化。150例患者随机分为I组(n=75，年龄46.3±12.5岁，男性58例)和II组(n=75，年龄45.2±9.3岁，男性56例)。基线PHES(－8.16±1.42vs－8.24±1.43;P=0.54)具有可比性。第一组MHE逆转较高(73.2%vs21.4%;P =0.001)。I组的PHES(ΔPHES4.0±0.60vs4.18±0.40;P =0.001)，健康相关生活质量(HRQOL)(Δ疾病影响曲线3.24±3.63vs0.54±3.58;P=0.001)，人体测量、氨、内毒素、细胞因子和肌肉生长抑制素水平的改善也显著高于II组。发展为显性肝性脑病1组有6例，2组有13例( =0.04)。

图1  【图1】研究CONSORT流程图:研究患者的筛选、随机化和随访。CFF:临界闪烁频率;HCC，肝细胞癌;HE，肝性脑病;MHE，轻度肝性脑病;PHES，肝性脑病心理测量评分;SBP，自发性细菌性腹膜炎;SIP，疾病影响概况。

研究表明，营养疗法对MHE治疗有效，并与营养状况、HRQOL、氨、内毒素、炎症标志物和肌肉生长抑制素水平的改善相关。

摘译自Barjesh Chander Sharma, Sudhir Maharshi, Sanjeev Sachdeva, Bhawna Mahajan, Ashok Sharma,Sushma Bara,Siddharth Srivastava, Ajay Kumar, Ashok Dalal  and Ujjwal Sonika Nutritional therapy for persistent cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:A double-blind randomized controlled trial(2023).doi:10.1111/jgh.16266. 

吉林大学第一医院肝胆胰内科 郭汝华 季慧范 报道

Hepatology

白细胞介素-18信号通路可以促进小鼠肝纤维化中肝星状细胞的活化

2023年6月，德国SKnorr J，Kaufmann B，Inzaugarat ME，Holtmann TM，Geisler L，Hundertmark J等人在期刊Hepatology以“Interleukin‐18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in mouse liver fibrosis”为题发表的白细胞介素-18(IL-18)信号通路可以促进小鼠肝纤维化中肝星状细胞的活化，探讨了将IL-18作为治疗肝纤维化的靶点。 肝纤维化是慢性肝损伤的进行性形式，其特征在于细胞外基质(ECM)如I型胶原蛋白的过度沉积，其已被证明有助于肝硬化和肝细胞癌的发展。肝星状细胞(HSC)被其他肝细胞(主要是肝巨噬细胞)的激活已被确定在纤维化发生中具有关键作用。细胞因子IL-18最初被描述为感染性休克模型中的干扰素γ诱导促炎因子，其刺激T细胞增殖。 核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)家族中研究最多的成员是NLR家族含吡咯蛋白结构域3(NLRP3)炎性体，其可以检测广泛的内源性或外源性危险信号，包括病原体和无菌触发物。有研究表明NLRP3炎性小体活化导致肝纤维化，本篇文章研究了IL-18在HSC中的作用及其对肝纤维化的影响。

IL-18受IL-18结合蛋白(BP)的调节，IL-18BP是具有极高亲和力的内源性拮抗剂。我们观察到在肝纤维化患者中，IL-18的血清水平(128.4pg/mlvs.74.9pg/ml)和IL-18BP(46.50ng/mlvs.15.35ng/ml)显著增加(如图1)。

【图1】L-18信号传导影响人类和小鼠的肝纤维化/肝硬化 (A)NASH诱导的肝硬化患者的循环IL-18水平(128.4 pg/ml;76.48-209.8pg/ml)与健康对照(74.9pg/ml; 47.73-103.1pg/ml)(B)肝硬化患者血清IL-18 BP(46.50ng/ml;34.89-64.07ng/ml)与对照组(15.36ng/ml;13.50-17.84ng/ml)。

鼠HSC高度表达IL-18。重组小鼠IL-18处理培养的原代鼠HSC加速其转分化成肌成纤维细胞。在体内，IL-18受体缺陷小鼠在HSC特异性NLRP3过度活化诱导的纤维化模型中具有减少的肝纤维化。通过喂食胆碱缺乏、L-氨基酸定义的高脂肪饮食，对严重NASH诱导的纤维化小鼠模型进行全肝RNA测序分析，结果显示与IL-18及其下游信号传导相关的基因显著上调，显示出对纤维化变化的保护作用，α平滑肌肌动蛋白阳性细胞和胶原沉积数量减少(如图2)。当IL-18信号传导被其天然存在的拮抗剂IL-18BP阻断时，由NLRP3炎性体活化触发的HSC活化被消除。因此，我们观察到与骨髓细胞特异性NLRP3功能获得相关的严重炎症表型被IL-18 BP拯救。

【图2】用重组IL-18刺激加速体外HSC活化，而IL-18信号传导的阻断抑制HSC活化 (A)代表性免疫荧光图像和(B)通过校正的总细胞荧光进行的它们的定量，显示在用100ng/ml或400ng/ml rmIL-18处理24小时后HSC的αSMA和胶原蛋白I。(C)rmIL-18刺激后原代鼠HSC的Ctgf、Col1a1和Acta2的mRNA水平。

在小鼠模型中，我们发现HSC中持续的NLRP3活化导致促纤维化基因和蛋白质的表达增加以及肝纤维化。这些结果提示了NLRP3炎性小体活化在HSC和肝纤维化中的直接作用。本次研究进一步证实了IL-18在肝纤维化发展中的作用，通过其对HSC活化的直接作用，可以将IL-18作为治疗肝纤维化的靶点。

摘译自Knorr J,KaufmannB,Inzaugarat ME,Holtmann TM,Geisler L,Hundertmark J,Kohlhepp MS,Boosheri LM,Chilin-Fuentes DR,Birmingham A,Fisch KM, Schilling JD, Loosen SH, Trautwein C, Roderburg C, Demir M,Tacke F,Hoffman HM,Feldstein AE,Wree A. Interleukin-18 signaling promotes activation of hepatic stellate cells in mouse liver fibrosis.Hepatology.2023 Jun 1;77(6):1968-1982. doi:10.1002/hep.32776.Epub 2022 Oct 12.PMID:36059147;PMCID: PMC9984672. 

吉林大学第一医院肝胆胰内科 贾菲菲 李婉玉 报道

本文图片均引自发表文献

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