吴永健教授：中国结构性心脏病器械研发及临床试验现状

2023年7月15日，在北京瓣膜论坛主题演讲专场，中国医学科学院阜外医院吴永健教授以“中国结构性心脏病器械研发及临床试验”为题，讲述了TAVR器械的创新和发展现状。

结构性心脏病各领域器械植入数量一览

1.主动脉瓣领域，中国TAVR手术量统计

从数据来看，我国TAVR手术量在2018-2021年之间植入量增长迅速。2022年有所放缓，可能由于疫情影响医生学习曲线放缓，中部手术量医院植入量较低，从而降低了TAVR整体的植入量增速。

2.二尖瓣领域，全球及中国经导管二尖瓣TEER植入量

截至2022年底，全球TEER累计植入量超过15万例（2021年累计12.6万例），超过1000家中心开展了TEER技术。Mitraclip作为目前国内唯一获批上市的TMVr商业化产品，据统计，自2020年获NMPA批准至2022年底，国内共有100余家中心开展了600余台手术，年度植入量从2021年的182例，增长至2022年的355例，和日本早期发展趋势接近，国内术者仍处于学习曲线和经验累积阶段。另外，医院累计植入量的集中度较高，排名前十的医院累计植入量达305例，包括中国医学科学院阜外医院、首都医科大学附属北京安贞医院、浙江大学医学院附属第二医院、厦门大学附属心血管病医院等（备注：非数量排序）。

3.左心耳封堵领域，中国介入手术植入量

目前，全球左心耳封堵技术进一步常规化、普及化，中国作为增速最快的市场，2017至2022年封堵例数逐年攀升，据不完全统计，我国左心耳封堵植入数量从2214例增长到超过2万例，植入数量的不断增长表明我国越来越多的患者已开始接受左心耳封堵治疗，而卒中源头的及早切断一定程度上可为患者生活质量的改善提供有效助力。

4.先心封堵领域，中国介入手术植入量

根据乐普医疗、先健科技、华医圣杰以及雅培医疗在国内的不完全数据统计，今年我国完成的房间隔缺损介入例数近46100例，动脉导管未闭12500例，室间隔缺损12500例。在卵圆孔未闭封堵方面，自2017年以后，我国每年PFO介入治疗的数量成倍增加，2022年呈现“井喷式”发展，2022年经导管卵圆孔未闭封堵数量超过4万例。总地来讲，2022年全国先天性心脏病封堵器植入数量约10万例。

器械研发及研究进展现状

1.先心封堵器上市总量最多、二尖瓣在研管线数量最多

上市器械：

据蛋壳研究院统计，全球合计116款结构性心脏病领域的介入产品上市。其中先心封堵、主动脉瓣领域（但一款产品通常用于4类疾病）获批数量最多，分别有56款和29款；分地区来看，海外企业的上市产品共有70款，占比约60%；中国企业的上市产品共有46款，占比约40%。

在研器械：

据蛋壳研究院统计，全球合计113款结构性心脏病领域的介入产品临床管线（包括可行性及确证性临床）。其中二尖瓣和三尖瓣由于解剖结构和适应证的丰富性，研发热度最为高涨，分别有43条和20条管线。此外，主动脉瓣和先心封堵领域由于成熟度相对较高，前期已有大量产品上线，因此，后续企业的管线布局较少，分别有15条和10条管线。分地区来看，海内外管线数量相近，其中中国临床管线共56条，占比52%；海外临床管线共51条，占比48%。

2.专利概览：二尖瓣介入器械专利数量较多

发明专利：

据蛋壳研究院不完全统计，2022年结构性心脏病相关耗材及创新技术专利共有618项。其中有61项专利涉及多个细分领域方向（例如某些专利在二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣等均可运用），因此实际专利数量为546项。细分赛道角度，二尖瓣介入器械领域涉及的专利数最多，达213项（占比34.5%）；其次为三尖瓣耗材专利共100项（占比16.2%）；再次为先心封堵器耗材，共涉及专利87项（占比14.1%）；AI介入创新技术位列第四，共涉及专利55项，占比约8.9%。

3.主动脉瓣领域器械研发及临床研究进展

①2022ACC LBCTs 5年期TAVR后的瓣膜结构损害发生率低于SAVR

基于CoreValve US Pivotal研究和SURTAVI研究，比较了TAVI和SAVR术后5年结构性瓣膜衰败（SVD）的发生率。研究人员分析了1128例接受TAVR的患者和971例接受SAVR的患者数据，使用多普勒超声心动图对SVD进行了评估。结果发现接受TAVR、SAVR治疗的患者中分别有2.57%、4.38%在五年内发生SVD。这种SVD的差异在较小（≤23mm）的瓣膜患者中更为明显，但在较大（>23mm）的瓣膜患者中也有这种趋势。多变量预测分析发现，体表面积较大的患者发生SVD的风险较高，而男性、老年患者和先前有PCI和心房额动的患者发生SVD的风险较低。五年时间里TAVR瓣膜植入比SAVR瓣膜植入的结构损害更少。

②2022PCR London Valves单纯反流患者TAVR并发症发生率仍较高

PANTHEON研究为多中心、国际性、回顾性研究，共纳入15个中心的154例经介入瓣治疗的重度单纯主动脉瓣反流患者（123例SEV，31例BEV）。研究发现，SEV和BEV的VARC-3技术性成功结果相似（81.4%，87.5%）。18.2%的患者为"复杂组"，有TVEM或AR≥中度，预示着1年的死亡率和/或心衰住院率增加。该研究提示采用新一代自膨胀及球扩瓣进行单纯反流患者TAVR并发症发生率仍较高，尤其以瓣膜移位、瓣中瓣及残余反流为主，同时出现并发症的患者预后不佳。

国内TAVR在研器械

4.二尖瓣领域器械研发及研究进展

经导管二尖瓣介入治疗（TMVI）领域，全球共7款产品获得FDA/CE/NMPA批准，其中6款二尖瓣修复器械，1款二尖瓣置换器械。二尖瓣修复领域，包括TEER（缘对缘）路径的MitraClip（雅培）、PASCAL（爱德华），瓣环修复路径的Cardioband（爱德华）、MPAS植入（Mitralign）、Carillon（Cardiac Dimensions），腱索修复路径的Neo ChordDS1000（Neo Chord）。二尖瓣置换领域，仅Tendyne（雅培）一款产品获认证。Tendyne可为有症状的显著二尖瓣反流患者提供瓣膜置换的微创治疗选择。

TCT2022公布的EXPANDG4真实世界研究，随访1044例患者的30天结果显示，MitraClip G4以最低的不良事件率（全因死亡率仅1.3%）获得MR持续减轻，更短的植入时间、更少的植入数量提高了手术效率，更宽尺寸夹子扩展了解剖学适用范围。即刻手术成功率96.2%，植入时间（35.0 min vs 46.0 min）显著低于EXPAND研究。夹子使用数量为1.4±0.6，仅使用单夹比例显著增高（65% vs 55%）。有效性方面，91%患者MR≤1+，98%患者MR≤2+；83%患者NYHA达到Ⅰ/Ⅱ级，NYHA分级及KCCQ评分均显著改善。安全性方面，全因死亡率仅1.3%；单瓣叶夹持仅1.0%（下图所示）。

PASCAL CLASP IID研究：

TCT2022公布的CLASP IID RCT研究（首个对比PASCAL和MitraClip的研究），纳入180例患者的6个月随访结果表明，PASCAL相比MitraClip在主要安全性和有效性终点均具有非劣效性，同时PASCAL组MR≤1+展现出更好的持久性（83.7%vs.71.2%，下图所示）。

Tendyne Expanded研究：

PCR London Valves2022公布的Tendyne Expanded研究的1年随访结果，纳入191例中重度MR患者，研究表明患者干预后的反流程度、心功能分级和生活质量评分等明显改善，不过1年期全因死亡率和心衰再入院率依旧较高。

二尖瓣修复国内外在研产品

二尖瓣置换国内外在研产品

5.三尖瓣领域器械研发及研究进展

经导管三尖瓣介入治疗（TTVI）领域，全球共4款产品获得CE批准，其中3款修复器械，1款异位置换器械。暂无产品获得美国FDA或中国NMPA批准上市。三尖瓣修复领域，基干二尖瓣修复的研发经验，获批3款器械：缘对缘修复（T-TEER）路径的雅培TriClip、爱德华PASCAL以及瓣环成形路径的爱德华Cardioband。三尖瓣置换领域，仅异位置换的TricValve获得CE认证，暂无三尖瓣原位置换器械获得批准。

三尖瓣修复国内外在研产品

三尖瓣置换国内外在研产品

TriClip bRIGHT真实世界研究：

PCR London Valves 2022公布的bRIGHT真实世界研究中，前200例患者的1年随访结果，以较低的不良事件发生率（11.5%）持续降低TR（86%）。期待500例患者为期5年的随访证据。

TriClip TRILUMINATE Pivotal研究：

ACC 2023公布的TRILUMINATE Pivotal研究，纳入350例患者的1年结果表明，T-TEER手术改善反流程度并显著提升患者生活质量，但1年结果并未表现出生存率和心衰再入院率的显著优势，期待5年随访结果。

PASCAL PASTE研究：

JACC心血管介入子刊2022年报道了PASTE注册研究结果，纳入欧洲植入PASCAL或PASCAL Ace的235例手术高危患者，随访期间78%的患者反流维持在中度或以下，证实了PASCAL治疗三尖瓣反流的有效性。

Cardioband EFS研究：

TVT 2022会议上报道了Cardioband治疗三尖瓣反流的早期可行性研究1年结果，基线时反流瀑布样患者的反流严重程度获得显著降低，73%的患者降至中度以下，超声心动图、临床和生活质量结果的改善在一年内持续，全因死亡率13.5%，无传导阻滞或需要安装永久起搏器的心律失常发生。

EVOQUE TRISCEND研究：

PCR London Valves2022公布的TRISCEND研究，176例患者1年随访结果显示，相较于TRISCEND30天结果，虽然存在更高的全因死亡率（9.9%vs.3.6%），但有更大比例的患者心功能得到了明显改善（93% vs 79%）。

6.肺动脉瓣领域研究进展

国内现有肺动脉瓣在研产品

2022ESC年会上公布的应用SAPIEN3球扩瓣行介入肺动脉瓣置换术后5年结果良好。EUROPULMS3研究共纳入30个中心、713例患者，患者平均年龄为29.3岁，中位随访时间为1.4年。结果显示74.8%手术预先置入了支架，手术成功率高达98.6%。仅0.4%患者的RVOT直径过大导致无法成功锚定，需额外的SAPIEN3球扩瓣行瓣中瓣手术，术后中位肺动脉瓣反流量为7mmHg，仅4.1%术后出现轻度至中度肺动脉瓣反流。仅6例患者术后出现感染性心内膜炎，98.7%患者术后5年内不会出现感染性心内膜炎。仅4例患者术后出现瓣膜内血栓，99.2%患者术后5年内不会出现瓣膜内血栓，仅9例患者接受了二次肺动脉瓣置换术（PVR），95.4%患者术后5年内不会需要接受二次PVR（下图所示）。

7.左心耳封堵研究进展

目前，左心耳封堵上市器械有Watchman FLX（波士顿科学）、Amulet（雅培）、LEFTEAR（脉搏医疗）、LACbes（普实医疗）、LAMax（信立泰）、LAAGER（心玮医疗）。

左心耳封堵器械在研产品

RECORD研究——左心耳封堵术国内日渐成熟。2022年5月，西京医院陶凌教授牵头的RECORD研究结果在《JAMA：Cardiology》杂志上发表。这是一项覆盖我国39个医疗中心的队列研究，分析了3000例左心耳封堵术的情况，是目前国内样本量最大的经导管LAAO围术期数据。在该研究中，手术成功率为97.9%，30天随访结束时，由死亡、卒中、体循环栓塞组成的终点事件发生率为0.52%，威胁生命的出血和大出血发生率为1.23%。表明随着左心耳封堵术的普及和发展，国内术者已经达到一定水平。

Gore Reduce研究

是一项在加拿大、丹麦、芬兰、挪威、瑞典、英国等7个国家63个医学中心进行的前瞻性、随机、对照开放性试验，对结果事件进行盲法判断。该研究促使FDA批准Gore Cardioform PFO封堵器应用于临床。 5年随访结果表明，与仅使用抗血小板疗法的患者相比，使用Gore装置治疗的患者缺血性卒中的发生率相对下降了69%（P=0.007）。在不考虑PFO解剖结构的情况下，患者均能够获益。Gore Reduce研究结果明确显示了对于卵圆孔闭合方面的益处。在手术方面，研究中只有一例新发房颤，未出现与框架断裂、血栓、栓塞或侵蚀相关的问题，表明了手术的安全性。更重要的是，REDUCE研究提示，在不考虑PFO解剖结构的情况下，患者均能够获益，促进了SCAI PFO指南的更新。

8.先心封堵器及心衰介入治疗器械

Amplatzer Piccolo（雅培）是世界上第一个被批准用于闭合早产儿动脉导管未闭PDA封堵器，2011年开始在欧洲应用，2022年获得中国NMPA认证。MemoSorb是由乐普心泰自主研发的全球首款全降解室间隔缺损封堵器，并于2022年6月NMPA获批上市。

先心封堵器国内外在研产品

Ventura心房分流器系统已获批CE，用于晚期心衰患者以降低左心房压力。该系统通过股静脉经导管系统植入，植入位置为房间隔，形成房间隔“缺损”通道，从而使得左房血流可以进入右房，降低左房压力。AFR心房分流器系统也获得CE审批，该系统在房间隔造口术后经股静脉入径送入输送系统，其最早设计用于肺动脉高压晚期心衰患者及Fontan术后静脉循环衰竭患者。

处于临床试验阶段的心衰介入治疗器械

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排版/编辑：医心编辑部