关于溶瘤病毒疗法的临床试验设计思考

近年来，经过基因修饰/改造的溶瘤病毒（Oncolytic Viruses，OVs）在肿瘤治疗领域取得了较大进展，OVs逐步成为肿瘤疗法的研发热点。截止2023年6月，国内获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理的溶瘤病毒产品达到36个OVs。然而OVs是具有复制能力的活病毒，且大多数OVs是瘤内给药，这使得传统肿瘤临床试验设计不适用于OVs的评估。本文结合CDE的相关指导原则对OVs疗法的临床试验设计要点进行了总结。

一、溶瘤病毒临床试验现状

截止到2022年12月，全球已经注册的OVs临床试验为400项（ClinicalGov.、中国临床试验注册网、CDE等）。 其中，OVs开展的临床试验以I、II期临床研究为主（高达327项，81.75%）。在已注册的临床试验中，OVs 单药治疗是最常用的治疗策略（36.76%），其次是 OVs 疗法联合免疫治疗（20.83%）[1]。这与OVs的研发状态处于临床早期状态相一致。

图1. 不同溶瘤病毒在临床研究中的比例[1]注：Ra（radiotherapy）：放疗；Ch（chemotherapy）：化疗；Im（immunotherapy）：免疫； Ta（targeted therapy）：靶向治疗；Mo（monotherapy）：单药治疗。

OVs与其他免疫疗法不同，临床试验设计需要考虑病毒本身的特殊性，比如由于机体内存在中和抗体、补体系统等因素，大多数OVs仅能进行瘤内注射，无法治疗不可触及的肿瘤。目前，国内相关溶瘤病毒临床试验指导原则极少，而且ICH、EMA和 FDA药品监管机构也尚未发布过相关内容。OVs类药物的研发试验仍存在许多对监管方面的挑战，包括但不限于临床试验设计和药学方面的挑战。

二、溶瘤病毒类药物临床试验指导原则

2021年CDE发布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》[2]，这是我国首次针对OVs类药物发布临床试验设计指导原则。该项指导原则主要适用于OVs类药物的单药或联合治疗恶性肿瘤的临床试验设计，在临床试验设计要点（包括受试人群、给药方案、疗效评价、探索性研究、安全性评价和随访）和风险控制两方面提出建议。

1. 受试人群

首先选择标准治疗无效或失败的受试者；参考临床前研究结果选择肿瘤患者进入临床试验；重点关注人群流行病学数据中人体内相关预存免疫的影响；建议排除有免疫缺陷的受试者。对于患有其他基础疾病的受试者，如既往病毒感染者，应考虑合并用药是否会对OVs疗效产生影响。

2. 给药方案

给药途径：应根据瘤种和药物特点来选择，并进行科学评估。推荐先局部给药探索，再全身给药。

剂量探索：应谨慎选择起始剂量和给药剂量范围，为后期确认性临床试验设计提供充分的依据。

给药次数：建议首先进行单药单次治疗，然后开展单药多次给药。多次给药时，应设定明确的停药标准和/或最大给药次数。

联合给药：应基于临床前研究的数据，建议在单药治疗的药效学和安全性确认后，开展联合治疗临床试验。

3. 药代动力学、免疫原性等其他探索性研究

建议进行药代动力学研究，包括生物分布、病毒排出等内容，并建议关注临床样本采集方式、样本采集频率和监测周期的持续时间。鼓励监测分布，同时应关注活检对疗效评价的影响；鼓励探索疗效相关的生物标志物。监测对OVs及表达产物的免疫反应十分重要。

4. 疗效评价

总生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物疗效最可靠的临床试验终点，通常是首选终点。目前大多数OVs治疗实体瘤，采用局部给药，主要终点是肿瘤反应率或 PFS。

5. 安全性评价与随访

考虑溶瘤病毒特有的安全性风险，如潜伏再激活、野毒株回复突变等，设定足够的随访时间。OVs 与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等联合应用时毒副反应增加，应根据相关药物文献及临床前研究中的毒性反应制定相应风险控制措施。

根据GCP规定，临床试验设计要“以人为本”，充分保证受试者的权益和安全性。同时，结合CDE指导原则，总结溶瘤病毒临床试验中给药方案的三点要求：先局部治疗，后全身治疗；先单次给药，后多次给药；先单药治疗，后联合治疗。

三、溶瘤病毒相关临床试验设计思考

结合溶瘤病毒临床试验现状及CDE指导原则，我们总结出以下4点临床试验设计注意事项：

1.溶瘤病毒是一种活病毒，在研究中需慎用或禁用抗病毒药物，因此要排除或谨慎纳入需使用抗病毒药物的受试者，如HBV、HIV阳性受试者；

2.选择瘤内注射时，需要求受试者至少有一个符合RICIST 1.1标准可评价的病灶，排除弥散性的肿瘤受试者；

3.溶瘤病毒具有激活抗肿瘤免疫的特性，研究需排除存在免疫缺陷或自身免疫疾病史的受试者；

4.溶瘤病毒是一种病毒，可被机体中和抗体清除，因此要注意根据病毒结构特点及既往研究选择合适且安全的给药方式；

5.其他一般肿瘤临床试验的要求，如排除妊娠或哺乳期女性、研究期间避孕，严重的肝肾功能障碍受试者，不能接受影像学检查的受试者等等。

四、溶瘤病毒相关临床试验设计举例

重组人5型腺病毒于2005年获批用于鼻咽癌的局部治疗，是我国最早且唯一一款获批治疗恶性肿瘤的溶瘤病毒。重组人5型腺病毒通过基因工程去除腺病毒的E1B结构域和部分E3片段，使其在肿瘤细胞中选择性复制。以下是2021年ASCO上报道的一项重组人5型腺病毒治疗结直肠癌肝转移的I期临床试验（ChiCTR1900027922）设计：

图2. 重组人5型腺病毒治疗结直肠癌肝转移的I期临床试验设计图 注：MTD（maximum tolerated dose）：最大耐受剂量

参考文献：

[1] Li K, Zhao Y, Hu X, et al. Advances in the clinical development of oncolytic viruses [J]. American journal of translational research. 2022,14(6): 4192-4206.

[2] 溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则. 2021.02.

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