生物制药的连续化生产还有多远？

作者 | 刘阳

编辑 | 九一

提到连续化生产，并不是新鲜话题，在一些制造行业（如食品行业）早已实现了连续化生产。在药物制造领域，化药首先引入了连续化生产的制造工艺，而后连续化制造工艺逐步进入生物制药领域。

7月12日-13日，第四届全球生物医药前沿技术大会的“创新生物工艺与工程论坛”及“先进制造与数字化生物工厂论坛”等分论坛中均谈到了生物制药连续化生产的话题。

连续化生产带来稳态、灵活性、成本、速度优势

西南证券《小分子合成技术——连续性反应专题：生物制药行业的新革命》研报中曾提到，近年来，连续性制造技术在制药行业受到极大关注，药品生产将从传统批次生产模式转变为前瞻性的连续化生产模式。

所谓连续生产，其实是一种生产理念，连续制造（Continuous Manufacturing，简称CM）在制造业中被称为流水作业，而在化工生产中则被称为连续制造，其主要指上道工序生产出一单位的中间品即向下转移的生产方式。

2004年，FDA发布了《Guidance for Industry:PAT-A Framework for Innovative Pharmaceutical Development,Manufacturing,and Qualit Assurance》，对连续化生产有了明确规定；2015年，FDA开始鼓励药品连续制造的产业化应用，成立新兴技术团队助力企业实施创新技术；2018年，日本神户《Q13:原料药和制剂的连续制造》议题被正式通过；2019年2月26日，FDA发布《Quality Considerations for Continuous Manufacturing Guidance for Industry》草案，概述了当前FDA对于创新连续制造生产模式的思考；2021年，ICH正式发布了Q13《原料药与制剂的连续制造》指南，公开征询意见。

在我国，2021年，CDE官网发布《关于公开征求ICH指导原则〈Q13：原料药和制剂的连续制造〉意见的通知》，明确《Q13：原料药和制剂的连续制造》现进入第3阶段征求意见；2022年，CDE发布公开征求《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》。

我国的连续化生产起步较晚，在专业人才、技术壁垒、仪器设备等等方面存在不同程度的困难，但连续化生产对于生物制药而言，其优势是显而易见的。

连续化生产的全封闭式生产过程带来了稳态质量，可以提高生物制药的稳健性和可靠性，减少新设施建设的时间，可以根据需求来灵活调整生产，并且能够带来制药过程中更低的成本和支出，由此可以真正成就全连续生物工艺4.0阶段。换言之，连续化生产可以为生物制药带来稳态质量、灵活性、成本和速度优势，是生物制药未来的发展方向。可以推测，全连续生物工艺4.0阶段的实现，无论从成本角度还是从产品质量角度，无疑对生物制药上下游企业乃至整个生物制药行业而言都是巨大的福音。

生物制药连续生产，道阻且跻

当然，连续化生产不是一蹴而就的。CM中的C，我们可以解释成为Continuous，当然也可以解释成为Connected，它是实现真正连续化生产前的一个阶段。连续化生产可能经历从批量生产、强化制造、连接制造，到全连接的混合制造，最后再到全连续的连续制造。复宏汉霖COO、高级副总裁黄玮指出“确定特定产品的最佳策略始终都是至关重要的。”

然而，目前生物制药远远没有达到连续化生产的程度，只是实现了某个工艺步骤的连续化。生物制药的制造从细胞复苏到上游的细胞培养，到纯化，再到获得原液，泰楚集团CEO刘洵指出：“这一系列的过程其实没有真正实现连续化生产，其步骤是间断式的。”

举例而言，在细胞培养过程中，澄清过程（包括交替式切向流细胞截流、连续流离心、多轮深层滤器系统、超声分离、连续萃取、涡旋流逆变速）可以实现连续收获；而后，在连续病毒灭活/过滤的过程中，连续灭活反应器、在线连续灭活系统、多包除病毒系统、UV辐照源、涡旋流逆变器可以实现连续生产；在连续层析的过程中，模拟移动床、周期性逆流层析、串联式多柱层析、多柱逆流溶剂梯度（MCSGP）、膜吸附的过程是可以连续生产的；而在连续超滤（UFDF）中，可以实现单程连续浓缩（SPTFF）。

由此可见，在整个上游生产的过程中，并没有达到全连续生产，只是在某些过程中部分实现了连续化。而在生物制药的下游阶段，更是完全没有达到连续化生产。若想实现连续化生产，我们需要实现三个能力：自动化能力（Automatic Control System）、在线监测能力（Online Monitoring System-PAT）以及新纯化工艺能力（New Purificationg Process）。

对于生物制药的连续化生产，可以说“道阻且跻”，需要通过企业、研究机构、软件及硬件供应商不懈地努力，将上游、下游和制剂生产逐渐整合，实现真正意义上的“全连续化生产”。

资料来源：

文中部分观点来自于：

泰楚集团CEO刘洵，复宏汉霖COO、高级副总裁黄玮等嘉宾；

国家药品监督管理局药品审评中心；

中国食品药品监管杂志；

药渡、CPHI制药在线等。

*封面图片来源：文心一格AI创作

 文中图片来源：图片来自主办方“同写意”官微

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