国际肉瘤宣传月-胃肠道间质瘤的精准肿瘤学

每年7月是国际肉瘤宣传月，胃肠道间质瘤(GIST)是一种肉瘤，7月13日为“GIST认知日”，旨在向更多的人介绍GIST，并提高肿瘤学领域的认识，以改善诊断和治疗流程。胃肠间质瘤(GIST)占肉瘤性肿瘤的20%，占原发性胃肠癌的1-2%。在局限性和可切除的情况下，它们的预后很好，但在转移性肿瘤中，它们的预后较差，直到最近，二线治疗后的选择有限。在这个分子诊断技术和系统性测序的时代，预计新疗法将呈指数增长。目前，主要的挑战仍然是由tki诱导的选择压力引起的继发突变相关的耐药。本文回顾了GIST的治疗现状，并讨论了未来的治疗方案，值此宣传月之际，帮助大家提高对GIST的相关认知。

Part . 1什么是胃肠道间质瘤？

胃肠间质瘤(GIST)占肉瘤性肿瘤的20%，占原发性胃肠癌的1-2%。它们通常出现在老年人中，最常见的是胃(60-70%)，其次是小肠(20-25%)，结肠和直肠(5%)和食管（小于5%)。GIST也可发生于儿童和年轻成人，特别是当遗传易感性涉及时。男性和女性患者同样常见。GIST通常无症状，是影像学上的偶然发现。然而，临床表现可包括腹痛或消化道出血。

Part . 2GIST的局部治疗

手术是可切除性GIST的首选治疗，如果预期没有重大功能损失。应完整切除肿瘤，避免破裂。对于复发风险高的患者，如果耐受性良好，则需要术后伊马替尼治疗至少3年。在GI-GIST试验(NCT02576080)中，已经对肿瘤基因组重排水平等分子预后因素进行了研究，并对中危GIST进行了评估。

Part . 3转移性GIST的治疗

转移性肿瘤的一线治疗:伊马替尼

伊马替尼是KIT、PDGFRA和BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂，用于治疗不可手术或转移性GIST。所有敏感突变的标准剂量为400 mg。事实上，外显子9和外显子11突变的GIST对伊马替尼的敏感性已在评估伊马替尼治疗GIST的lead试验中得到证实，而KIT外显子9突变患者接受800 mg/d的治疗可以提供更长的无进展生存期(PFS)。

目前，伊马替尼治疗持续至转移性肿瘤进展或不耐受为止。

对治疗的原发性耐药

Demetri等在一小群患者中表明，伊马替尼血浆水平高于1,100 ng/mL与临床获益和较长的疾病进展时间相关。在慢性髓性白血病中，Gotta等人也指向了同样的方向，他们在一项前瞻性随机对照试验中证明，伊马替尼剂量监测有助于实现的有效血浆浓度。在另一项试验中，只有33.3%达到持久有效的伊马替尼浓度，这提出了伊马替尼是否应个体化用药的问题。

二线：舒尼替尼

舒尼替尼在伊马替尼治疗失败或不耐受的GIST患者的III期试验后获得批准，显示出更长的疾病进展时间的患者比例高于安慰剂组。值得关注的是，在携带主要KIT外显子9突变的GIST中观察到较高的缓解率。

舒尼替尼的抗血管生成作用可能是其有效的机制之一。事实上，除了KIT和PDGFRA外，舒尼替尼还选择性地抑制PDGFRB和VEGFR，而伊马替尼抑制PDGFRB，但不抑制VEGFR。然而，舒尼替尼对涉及KIT激活环(外显子17和18)的继发突变几乎没有活性。

三线：瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，也抑制VEGFR，并显示出中位PFS显著改善。在已经接受伊马替尼和舒尼替尼治疗的患者中比安慰剂更有效，导致其在第三行中被批准。它已成为外显子17突变患者的首选治疗，因为这些患者对舒尼替尼无应答。

三线：帕唑帕尼

帕唑帕尼(Pazopanib)已在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线治疗中进行了试验，结果显示有一定益处，中位PFS为3.4个月(95% CI 2.4 ~ 5.6)，而仅采用最佳支持性治疗的患者中位PFS为2.3个月。

四线：利普替尼

利普替尼是一种抗kit抗pdgfra TKI，对PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF也有活性。INVICTUS试验纳入了129例在伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗后发生进展的晚期GIST患者。利普替尼显著改善了PFS和OS (PFS 6.3 vs. 1个月，HR 0.15,  OS 15.1个月vs. 6.6个月HR 0.36)。在标准剂量首次进展时，将剂量加倍(2 × 150 mg)可进一步获得3.7个月的PFS。

在这种情况下，无论原发突变如何，利普替尼均显示出PFS获益。在与舒尼替尼进行比较的二线试验中，利普替尼未改善PFS，但改善了缓解率(23.9 vs. 14.6%)。OS数据还不成熟。舒尼替尼在外显子9亚组中显示出更好的PFS。与舒尼替尼相比，利普替尼在二线治疗中的失败可能是由于出现了第二外显子13突变，与舒尼替尼相比，这些突变降低了利普替尼的疗效。

三线：阿伐替尼

三线Avapritinib VOYAGER是一项随机、3期试验，在三线治疗中比较了Avapritinib和瑞戈非尼。在未经分子选择的患者中，未达到主要终点。阿伐替尼和瑞戈非尼的中位PFS无显著差异，但在有PDGFRA外显子18 D842V突变(对其他tki耐药)的患者亚组中，阿伐替尼显示出高缓解率。

Part . 4未来展望

免疫疗法

抗pd -1/PD-L1和CTLA-4药物及其组合在GIST中的活性已被研究。在一项纳入40例患者的随机2期试验中，纳武利尤单抗联用或不联用伊匹单抗均显示出较低的缓解率。基于相同组合的其他临床试验正在进行中。伊匹木单抗+达沙替尼、依帕他司他+帕博利珠单抗未观察到临床疗效或仅有少量临床疗效;在PEMBROSARC试验中，帕博利珠单抗+节拍性环磷酰胺治疗的31例GIST患者亚组中，ORR较低，为2.3%。

对Sarc028研究的回顾性分析显示，三级淋巴结构(TLSs)的存在与较好的缓解和较长的PFS相关。如今，GIST的免疫治疗需要在前瞻性试验中进一步评估，可能是在新的生物标志物的指导下进行。

新型酪氨酸激酶抑制剂

仑伐替尼是一种靶向KIT、RET、PDGFRA、VEGFR 1-3和FGFR 1-4的广谱TKI, LENVAGIST是一项2期研究，其三线研究正在进行。

在一项早期试验中，贝祖拉替尼(CGT9486)显示出良好的临床获益和12个月的中位PFS，目前正在一项3期临床试验(NCT05208047)中对贝祖拉替尼与舒尼替尼联用或不联用进行检验。全KIT抑制剂630正在进行I/II期试验，并显示了良好的临床前结果。

Pimitespib

热休克蛋白90是KIT和PDGFRA稳定所必需的。几种HSP90抑制剂在GIST中具有临床前活性。在一项随机、安慰剂对照的3期临床试验(CHAPTERGIST-301)中，新型HSP90抑制剂pimitespib(又称TAS 116)在四线试验中显示，在既往接受过治疗的晚期GIST患者中，与安慰剂相比，pimitespib改善了患者的PFS和OS。探索性药物基因组学分析显示，无论KIT突变状态如何，均有益。因此，该疗法已在日本被批准用于转移性GIST的四线治疗。据报道，接受pimitespib治疗的患者出现了视力损伤，其中13%为夜盲，还有2例视网膜静脉阻塞和视力损伤，这些症状在停药后缓解。

瘤内接种疫苗

Ilixadencel是瘤内注射的细胞免疫引物，已在转移性肾细胞癌和肝细胞癌中进行了临床研究。已在1期研究中进行评估，在33%接受治疗的患者中显示出可接受的安全性和放射学肿瘤反应。需要进一步研究。

Part . 5总结与展望

尽管GIST罕见，但多中心和多国试验已批准了4线治疗，在分子诊断技术和系统测序时代，新的治疗方法将呈指数级增长。

目前，主要的挑战仍然是与tki诱导的选择压力引起的继发性突变相关的耐药性的出现。未来的研究可能基于(重复)固体或液体活检，根据继发性突变选择患者。事实上，与舒尼替尼相比，利普替尼在二线治疗中的失败可能是由于出现了次级外显子13突变，与舒尼替尼相比，这些突变降低了利普替尼的疗效。此外，液体活检可能克服肿瘤异质性的挑战，并有助于检测相关的耐药克隆。NAVIGATOR试验对pdgfra突变型GIST进行的一项探索性研究表明，在63%的患者中检测到突变型ctDNA，而在同一人群中，靶病变的中位和为18.2 cm，这提示ctDNA检测可能受到肿瘤负荷的限制。需要进一步的研究来验证最优方法。

自发现伊马替尼治疗GIST的疗效以来，其一直是GIST的一线标准治疗药物。由于伊马替尼具有良好的耐受性，目前的研究主要集中在后期。新的研究可能侧重于较早的线，以推迟耐药性的出现。尽管如此，伊马替尼仍然是金标准，使用实验性一线TKI似乎并未降低伊马替尼在二线治疗中的有效性。TKIs测序是GIST治疗的重要挑战，基于明确的耐药机制的个体化治疗将是未来治疗的重要组成部分。

参考文献

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