肺癌脑转移≠死亡，有迹可循早治疗，精准出击提高生存获益

脑转移（BM）是非小细胞肺癌（NSCLC）生存和预后的重要危险因素。尽管约四分之一患者会在诊断时发现脑转移，但近一半的患者是在疾病进展过程中出现，而这正是患者死亡的主要原因。肺癌脑转移的症状表现很多，但初起病时通常比较隐匿，且容易与其他疾病的症状混淆。很多患者经过多年无复发生活后，很难及时注意到这些症状，导致诊断不及时甚至误诊、漏诊。因此，提前掌握并重视脑转移的症状，对于患者来说至关重要。

肺癌脑转移症状

症状因肺癌类型和肿瘤在大脑中的位置而异，但脑转移的常见症状包括：

· 头痛

· 恶心和呕吐

· 癫痫发作

· 言语问题

· 肌肉痉挛

· 气味或味道异常

· 身体部位麻木或刺痛

· 疲劳或肌肉无力

· 平衡或运动困难

· 视力变化，包括视力丧失或复视

一些症状与肿瘤对颅骨和脑组织施加压力有关。这些症状通常在早上醒来时更严重。

许多患有继发性脑癌的人没有任何症状，只有在对不相关疾病进行脑部扫描后才发现自己患有这种疾病。

肺癌脑转移如何发现？

患者一旦确诊肺癌同时伴有上述症状均建议行头颅CT检查或MRI。增强MRI对微小病灶、水肿和脑膜转移较增强CT敏感，在肺癌脑转移的诊断、疗效评价及随访中均具有重要作用。有头颅MRI检查禁忌证的患者应行CT检查。

除此之外：辅助检查手段还包括PET-CT、腰椎穿刺及脑脊液检查、血清肿瘤标志物的筛查及分子病理检测。

肺癌患者脑转移治疗原则

一般来说，大脑被认为是转移性肿瘤细胞的避难所，因为血脑屏障可以保护它们免受免疫监视和化疗的影响。手术、立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）被认为是非小细胞肺癌的主要治疗方式。在过去的几十年里，对该疾病生物学的深入了解导致了新型全身疗法的发展，包括联合化疗、抗血管生成疗法、靶向疗法和免疫疗法。多学科综合治疗改善了患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

1、无症状：

EGFR基因敏感突变阳性，优先推荐第三代和第一代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等）。

ALK融合基因阳性，优先推荐第二代ALK-TKIs（阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等）；

ROS1融合基因阳性，推荐克唑替尼；

上述基因阴性，可采用全身化疗；

2、有症状：

脑转移瘤数目≤3个，手术切除或SRT或SRT联合WBRT；

脑转移瘤数目＞3个，WBRT或SRT；

肺癌患者脑转移的治疗策略

1.放疗 放疗是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。

其中，立体定向放疗在肿瘤脑转移中应用更为广泛。

2. 化疗 化疗仍然是 NSCLC 脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段之一。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合第三代细胞毒类药物可为NSCLC脑转移患者带来生存获益。

3.外科手术 与保守治疗相比，外科手术能够全部切除转移瘤以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激，并获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。

外科手术适应症：

（1）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除（SCLC 可不首选手术，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术）；

（2）多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目 ≤ 3个，且手术可以完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。

（3）＞3个脑转移病灶的治疗应首选 WBRT 或 SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的症状和特征时，也应行手术减压。

4.靶向TKI更易入脑

目前，对于有驱动基因突变的患者，推荐行靶向TKI进行治疗，小分子的TKI更容易入脑，奥希替尼、塞瑞替尼、阿来替尼等相关研究都显示对脑转移患者具有一定的疗效。

《胸部肿瘤学杂志》上曾发表过一项评估单独使用奥希替尼对先前未治疗的 CNS 转移的OCEAN研究。OCEAN研究是一项多中心、单臂II期研究，目的是评估奥希替尼对未治疗的中枢神经系统转移（CNS）的疗效。

该研究一共纳入66例患者EGFR-TKI治疗后CNS转移患者和原发性CNS转移患者，其中T790M队列40例，一线队列 26例。在T790M队列中，中位年龄为66.5岁，男性为30.0％。8例CNS转移有临床症状，大多数患者有多发性中枢神经系统转移（77.5％）。患者用奥西替尼治疗，剂量为80 mg/d。主要研究终点：PAREXEL标准评估的脑转移进展率（脑转移RR）。

根据发表在《胸部肿瘤学杂志》上的研究结果，奥希替尼对带EGFR T790M 突变且CNS转移的NSCLC患者具有持久治疗。结果显示：中位脑转移相关无进展生存期（PFS）为 66.7%（90% CI，54.3%-79.1%），中位总生存期（OS）为 25.2 个月，总缓解率（ORR）为 40.5%，中位 PFS为 7.1 个月。此外，与外显子 21 L858R 患者相比， EGFR外显子 19 缺失患者的脑转移相关 PFS显著更长，中位值分别为 31.8 个月和 8.3 个月（ P = 0.032）。

5. 脑转移患者免疫治疗有效么？

抗 PD-(L)1 抑制剂 atezolizumab、nivolumab 和 pembrolizumab 被批准作为已治疗晚期 NSCLC 的首选治疗方案。

（1）K药治疗PDL1阳性脑转移患者颅内ORR达29.7%，且缓解时间持久

2020年4月《柳叶刀》发表了PD-1单抗K药治疗有脑转移的NSCLC患者的II期前瞻性研究结果，这也是首个免疫治疗脑转移的针对性研究。在该试验中，42名患者接受了K药（37名患者为PD-L1阳性，5名患者为PD-L1阴性/无法评估的肿瘤）。分别有36%、33% 和31%的患者将K药作为一线、二线或后线治疗。PD-L1阳性肿瘤患者的mOS 为9.9个月，IC ORR为29.7%，IC PFS（在BM临床获益的患者中）为10.7个月，CNS PFS为2.3个月。此外：1年PFS和1年OS分别为33%（95% CI 19%-56%）和40%（95% CI，30%-64%）。在PD-L1阴性/无法评估的肿瘤患者中未观察到IC反应。具体来说，五名 PD-L1阴性患者中只有一名表现出疾病稳定(SD)作为最佳 IC 反应，并且也具有全身部分反应(PR)。

最近对KN-021（非鳞状细胞）、KN-189（非鳞状细胞）和 KN-407（鳞状细胞）的两项汇总分析证实，对于转移性 NSCLC 患者，一线K药和化疗与单独化疗相比具有OS获益。第一次汇总分析于2020年进行，报告显示：接受联合治疗方案的患者中有16.8% (43/256) 已接受治疗或无症状BM，而单独化疗组的这一比例为13.8% (26/188)。即使在出现CNS转移性疾病的患者亚组中，OS获益（HR：0.50；0.29-0.87）也很显著。2021年，一项有关BM患者的汇总分析显示，171/1298 名患者 (13.2%) 最初出现BM，并且无论BM 或PD-L1状态如何，都观察到临床结果的改善。患有BM患者的PFS HR 为 0.44 [95% CI: 0.31-0.62]，而无BM患者则为0.55 [95% CI: 0.48-0.63]。就脑部疾病患者而言，接受免疫治疗和单纯化疗的患者的ORR分别为 39.0% 和 19.7%。在没有BM的患者中，联合用药和单纯化疗的ORR分别为 54.6% 和 31.8%。

（2）O药治疗409例肺癌患者就算是脑转，疗效也不降档

发布在《Lung Cancer》杂志的一项研究评估了PD-1单抗O药（纳武利尤单抗）后线治疗NSCLC脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%）。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是：这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3次的患者就占了46%。 

结果显示，脑转移患者的ORR为17%，DCR为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。

脑转患者的中位PFS为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3个月、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。

近日，《Journal of Thoracic Oncology》在线发表了CheckMate-227 试验的事后分析结果：探索O药+伊匹木单抗对伴有脑转移患者的预后影响。有68例的脑转移患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，66例脑转移患者接受化疗。同样经过最短5年的随访，结果显示：对于伴有脑转移的晚期一线非小细胞肺癌，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗可显著改善OS(HR: 0.63; 95% CI: 0.43–0.92)。

（3）T药治疗脑转：有延长生存时间的趋势，可预防新发脑转移灶

OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PD-L1单抗T药（阿替利珠单抗）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿替利珠单抗）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。

结果显示：有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16m vs 11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。

另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs 9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。

试验说明，相比化疗，阿替利珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。

（4）PACIFIC研究：I药将脑转移发生率降低一倍

PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯I药（Durvalumab）或安慰剂。I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药 22.5% vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11. 8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生风险。

6. 抗血管生成治疗研究显示，贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞 NSCLC 脑转移患者是安全、有效的。

一项贝伐珠单抗治疗 NSCLC 脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的 ORR 和 DCR 均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。

除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。

7.鞘内注射 鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经 Ommaya 储液囊行脑室内化疗。

鞘内化疗是 NSCLC 脑膜转移的重要治疗手段，对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。

参考文献：https://doi.org/10.1002/ijc.34628

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