靶向免疫细胞的抗肿瘤小分子药物

肿瘤本身及其各类产物使肿瘤微环境（TME）发生重塑，造成其中的免疫细胞功能被抑制。

针对免疫系统的肿瘤治疗这一领域中，抗体类药物比较火热，是人们一直关注的对象同时也是研发的热点。如之前所述，与Ab类别药物各具特点的小分子药物同样能够针对免疫系统而发挥肿瘤治疗效果。

先天免疫

先天免疫系统由理化屏障、体液免疫、细胞免疫组成，先天免疫减弱是肿瘤发生的重要原因。

先天免疫细胞是肿瘤免疫的“第一反应者”，能够自发识别肿瘤抗原别并通过细胞毒性作用对其进行杀伤。先天免疫减弱是肿瘤发生的重要原因，使用小分子激动剂能够有效促进先天免疫的肿瘤杀伤功能。

Nat Rev Drug Discov. 2022 

TLR激动剂

Toll样受体（TLR）作为Ⅰ型跨膜蛋白家族成员，能够识别肿瘤细胞的内源性配体，是参与先天免疫的重要蛋白质。

目前有几种TLR激动剂获批用于IO治疗：BCG（卡介苗，刺激TLR2/TLR4）、MPL（LPS衍生物，刺激TLR7/TILR8）、Cervarix（HPV疫苗，刺激TLR4）。虽均非小分子药，但它们的成功使用提示通过刺激TLR能有效引发肿瘤杀伤，为小分子药物研发提供理论依据。

然而在研发过程中，多种TLR小分子激动剂在临床前模型中表现出很好的治疗效果，但是临床试验中却不尽人意。这可能与表达TLR的细胞类型过多，具体作用难以控制，而导致全身给药诱发的严重不良事件（如CRS）相关。并且小鼠与人类的TLR表达模式及参与的生物反应差异大，使临床上难以对疗效做出精确的预测。

STING激动剂

干扰素基因刺激蛋白（STING）通路同样能够接收异常DNA信号，进而促进Ⅰ型IFN和其他促炎细胞因子介导先天免疫反应。

1）直接激动剂

直接激动剂的靶点为cGAS-STING-IRF3/NF-κB通路，通过激活活先天免疫和增强适应性免疫反应促进肿瘤杀伤。

但与TLR相似，对STING直接激活也拥有很多的不确定性，若激活过度还有引发CRS的风险，并可能通过触发应激和促凋亡通路诱导T细胞死亡。所以这类药物的研发也比较困难。

2）间接激动剂

相较于直接激动剂的“牵一发而动全身”，间接激动剂或许能通过微调方式进行通路调控。

ENPP1，是STING负调节因子，能够降解cGAMP、ATP，并参与腺苷的生成。因此抑制ENPP1也是增强STING的一个思路，同时还能够抑制腺苷通路的免疫抑制作用。

TREX1，是一种核酸外切酶，能够降解肿瘤DNA。抑制TREX1功能可以导致肿瘤DNA异常积累，进而激活STING通路。

PARP7，与TBK1互作负向调节Ⅰ型INF反应，其阻断剂RBN-2397目前镇在进行Ⅰ期试验。（NCT04053673）

Nat Rev Drug Discov. 2022 

适应性免疫

自anti-PD1/PDL1在肿瘤治疗中大获成功，人们便开始相继进行相似的其他免疫检查点抑制剂（ICI）药物研发。

尽管Abs类药物是肿瘤免疫治疗中冉冉升起的新星，但小分子ICI药物仍凭借其独特优势占有重要地位。相较于Ab类药物，小分子药物拥有较的短半衰期，疗效持久性可能不及前者，但得益于此小分子药却能通过微调剂量改善免疫相关不良事件（irAE）的发生。

Nat Rev Drug Discov. 2022 

PD-1/PD-L1抑制剂

两款靶向抑制PD-1的小分子药CA-170（NCT02812875）和GS-4224（NCT04049617）已进入临床试验阶段，CA170已完成剂量探索，而GS-4224却因毒性问题而终止。

靶向PD-L1的小分子药ARB-272572正在进行实体瘤Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT04674748、NCT04629339）。该口服药可抑制PD-L1过表达的MC38肿瘤，效力与Atezolizumab（阿替利珠单抗）相当。而且不仅抑制PD-L1，还能够诱导PD-1内化。

MAP4K1抑制剂

MAP4K1是一种丝/苏氨酸激酶，参与TCR、BCR、细胞因子信号传导。在TCR接受刺激信号后，MAP4K1会发生磷酸化并被招募到TCR复合体中，导致TCR复合体解离，从而发挥免疫抑制作作用。在小鼠模型中，使用MAP4K1-/-T细胞进行的过继性疗法相较于野生型表现出更好的肿瘤杀伤作用。

DGKα、DGKζ抑制剂

属于DGK家族成员，催化二酰甘油（DAG）生成磷脂酸，调节信号转导。

DAGα、DAGζ主要在T细胞中表达，在TCR接触到刺激信号后，DAGα/ζ的持续表达与肿瘤浸润性T细胞低反应性相关。因此DAGα/ζ抑制剂可作为T细胞激活剂，但在试验中容易发生脱靶效应。

CBL-B抑制剂

CBL-B是一种泛素连接酶，对激活的TCR信号下游起负调节作用。

最初对CBL-B药物的注意力也是集中在非小分子药物上，最近开始进行小分子药物研发。WO2109148005是目前唯一的CBL-B抑制剂，可增强体外T细胞反应性。

磷酸酶抑制剂

SHP1、SHP2、PTPN22等几种磷酸酶介导T细胞信号转导的负调节。

几种SHP2抑制剂与ICI药物联用的临床试验正在进行（NCT04000529、NCT04418661），除T细胞外，SHP2还介导多种细胞的信号转导，最终效应还待临床试验结果。

SHP1、PTPN22缺乏的小鼠能够存活并会表现出明显的自身免疫倾向，若能改进成药性问题，这两类靶点的小分子抑制剂可能是更好的肿瘤治疗药。

Nat Rev Drug Discov. 2022 

参考资料

1. Offringa R et al. The expanding role for small molecules in immuno-oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022 Nov;21(11):821-840. 

2. Glück S et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence. Nat Cell Biol. 2017 Sep;19(9):1061-1070. 

来源： 闲谈 Immunology

2023-02-09

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