颅内穿支动脉粥样硬化性疾病的病理生理学及最佳治疗

前言

颅内穿支动脉粥样硬化性疾病(BAD)是指脑深部穿支动脉起始处狭窄或闭塞，是Caplan在1971年Fisher等人尸检病例的基础上提出的病理学概念。与真正的腔隙性梗死不同，前者的特征是直径相对较小(≤200μm)的穿支动脉远端发生高血压性脂质透明样变性，而BAD的特征是载体动脉起始处动脉粥样硬化病变导致相对较大的穿支动脉(700-800μm)狭窄或闭塞，进而穿支动脉整个区域发生圆柱形梗死(图1)。BAD是一个病理学概念，在很长一段时间没有引起人们的关注。最近随着磁共振成像的普及逐渐开始引起人们的关注。由于影像模式的发展，影像学诊断逐步取代了病理性诊断。基于以往影像学研究，关于BAD的定义以下观点已获得共识:在大脑中动脉(MCA)穿支区域，轴位DWI显示相应供血区最大直径≥15mm梗死灶累及3个层面及以上；在椎基底动脉穿支中，梗死灶累及脑桥腹侧表面(无论大小或形状)，无狭窄(>50%)或主干动脉或分支动脉闭塞。然而疾病的分类是复杂的。在广泛用于脑梗死分类的TOAST (Acute Stroke Treatment)分类试验中，对于小血管闭塞有明确的临界值：梗死灶直径<15mm，狭窄≥50%。

图1.大脑中动脉分支病变引起分支粥样硬化性疾病(BAD)或腔隙性梗死的示意图

豆纹动脉（LSA）的分支较粗，走形向M1的外侧成直角，血流方向与M1相反，即向内延伸。LSA的这些解剖学特征是基于微动脉粥样硬化的产生，导致血小板被剪切应力损伤激活。一些LSAs可能有血管壁脂透明质变性，导致腔隙性梗死而不是BAD。

大动脉粥样硬化的责任血管狭窄或闭塞病变;因此，BAD既不属于大动脉粥样硬化病变，也不属于小血管闭塞，应归为病因不明性卒中。Stop Stroke Study (SSS)-TOAST分类是TOAST分类的改良版，其中对小血管闭塞定义为梗死灶最大直径15-20mm，如果按照SSS-TOAST分类小血管闭塞诊断标准，则BAD可能符合这一标准。然而在病理学上，BAD不是小血管闭塞(真正的腔隙性梗死)。这可能使BAD的分类更加困难，并影响临床研究和治疗策略。总之BAD最显著的因素是早期神经功能恶化(END)的发生频率非常高。END在BAD中的机制尚不清楚，目前正在进行一项前瞻性研究来阐明潜在的机制。如果在入院时诊断出BAD，应及时给予有效的抗血栓治疗以预防END。然而BAD的急性治疗尚未开展大量患者的前瞻性大规模随机对照试验，尚不清楚明确有效的治疗方法。本文综述了BAD的急性治疗方法，特别是在豆纹状动脉(LSA)区域的治疗，其中许多病例已被报道。并对最佳处理方法进行了展望。

再灌注治疗

急性脑梗死的再灌注治疗包括重组组织纤溶酶原激活剂阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓和/或机械取栓。BAD是大动脉没有明显窄的穿支梗死；因此一般建议阿替普酶静脉溶栓，不建议机械取栓。无论脑梗死的疾病类型如何，阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效已在许多临床研究中得到证实。然而据我们所知，包括我们的一项研究在内的三项研究报道了阿替普酶静脉溶栓治疗BAD的效果(表1)。我们使用阿替普酶(0.6 mg/kg)静脉溶栓来治疗LSA区域的BAD。阿替普酶在给药60分钟内改善了8名患者中的6名患者的神经系统症状，但其中4名患者的神经系统症状在给药后24小时再次加重。所有加重的患者均观察到梗死面积扩大。与我们的研究结果相似，Park等人报告称与单独使用抗血小板治疗的组相比，阿替普酶(0.9 mg/kg)静脉溶栓治疗LSA区域的BAD不能充分预防END，也没有取得良好的结果。相反Wu等人使用倾向评分匹配方法将发生在LSA区域和脑桥旁正中动脉的BAD用阿替普酶(0.9 mg/kg)与对照组进行了比较，报告阿替普酶组的END发生率降低，临床结果良好，结论是阿替普酶对BAD有效。影响阿替普酶治疗效果的因素有剂量、给药后和治疗后管理(给药后至少24小时)。Wu等人也认为阿替普酶的剂量差异可能导致了结果的差异。ENCHANTED研究是一项比较两种剂量阿替普酶（0.6和0.9 mg/kg）的试验，其结果显示低剂量组症状性颅内出血（sICH）的发生率较低，但两组的临床结果相似，表明两种剂量的阿替普酶的疗效没有差异。

表1 静脉注射重组组织纤溶酶原激活剂治疗分支性动脉粥样硬化的研究进展

缩写:END，早期神经恶化;LSA，豆纹动脉;mRS，改良Rankin量表;PPA，脑桥旁正中动脉;rt-PA，重组组织型纤溶酶原激活剂;sICH，症状性颅内出血。

分支动脉粥样硬化疾病的定义：

Deguchi I：豆纹动脉（LSA）区域轴位弥散加权成像（DWI）累及≥3层的梗死；磁共振血管造影成像没有发现狭窄（≥50%）或主干分支动脉闭塞，也没有心脏栓塞源（如心房颤动）。

Park MG：在LSA区域轴位DWI上累及≥3层的梗死;根据og10172急性卒中治疗试验(TOAST)分类，无大动脉病变(相关动脉狭窄>50%)和心脏栓塞的证据。

wuX：梗死灶直径≥15mm，累及LSA区域轴位DWI≥3层的梗死或病变延伸至脑桥旁正中动脉腹侧面;无大动脉狭窄(>50%)或闭塞的证据，无心源性栓塞的证据。

END的定义：

Park MG:END定义为卒中后7天内运动能力增加≥1分或美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)总分增加≥2分。wuX:END定义为卒中后7天内NIHSS评分增加≥2分。

然而改变阿替普酶的剂量是否对BAD有影响尚不清楚，因此阿替普酶的剂量与治疗效果之间的关系需要在未来的研究中进一步阐明。此外阿替普酶给药后通常需要严格控制血压(收缩压<180mmHg，舒张压<105mmHg)防止出血并发症，我们推测这可能导致阿替普酶给药后症状再次恶化。LSA毛细血管前水平存在许多吻合。Yamada等人报道了通过来自邻近LSA的微循环维持侧支血流以防止LSA区域梗死扩大的重要性。因此快速降低血压可使微循环血容量减少导致梗死面积扩大。因此为了维持阿替普酶治疗BAD的效果，应注意在降压的同时维持血流动力学稳定。阿替普酶给药后24小时内使用抗血栓药物的安全性和有效性尚未确定。因此目前指南建议阿替普酶给药后24小时内避免使用抗血栓药物。然而最近研究发现血小板活化在BAD的最初神经功能恶化中起着重要作用。在阿替普酶治疗的BAD患者中，抑制血小板对于维持小直径分支的血流是很重要的。为了防止阿替普酶给药后症状再次恶化，有必要考虑在治疗早期(24小时内)同时给药抗血小板药物。此外阿替普酶给药后的后处理也很重要。Wu等研究发现在阿替普酶治疗后给予氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗(DAPT)有效。相反Park等人研究发现阿替普酶治疗后使用氯吡格雷单药治疗没有疗效。9例患者中有7例在阿替普酶给药后24小时出现神经症状改善，但7例患者中有4例在改善后出现再加重。如上所述治疗后的差异可能会影响临床结果。此外最近有报道称在急性轻型卒中病例中不使用阿替普酶的DAPT治疗疗效与单独使用阿替普酶的疗效相当。阿替普酶治疗BAD的疗效需要在更多的患者中进行研究，以确定剂量、给药后和治疗后的管理情况。另一份报告表明与单独尿激酶静脉溶栓相比，尿激酶静脉溶栓后给予替罗非班（GPIIb/IIIa受体拮抗剂、一种血小板聚集抑制剂）治疗BAD可显著抑制END发生。最近与阿替普酶相比，具有更长的半衰期和更高的纤维蛋白特异性的替奈普酶作为阿替普酶的替代品备受关注。替萘普酶对BAD治疗作用的结果尚在等待中。

抗血小板治疗

由于BAD的病理为动脉硬化引起的非心源性脑梗死，抗血小板治疗是主要的治疗方法。LSA是MCA（M1）主干的穿支，由M1上面或背侧面的2–12条血管（平均7.1条血管）的分支组成，距离M1起点2–14.9mm。靠近M1的血管口径较小，最外面的近端部分口径为700–800μm。在主要的分支中口径可能超过1mm。重要的是LSA的分支向M1外侧倾斜，与M1血流方向相反即向内运动(图1)，这可能是对压力负荷的适应。据报道与依达拉奉联合的情况下下，西洛他唑对脑桥旁正中动脉梗死有效，而氯吡格雷对LSA区域梗死有效。其机制尚不清楚，但由于在剪切应力下对血小板聚集的抑制作用更大(图1)，氯吡格雷可能在LSA区域更有效，该区域在分叉后血管口径为700-800 μm，并且血流方向为反向。使用更有效的抗血小板药物可能有效地抑制LSA区域BAD的进展。对于腔隙性梗死，其病灶与脑梗死相似，使用更有效的抗血小板治疗获益可能会超过对出血并发症的担忧，尽管在BAD中需要谨慎，因为外周穿支脂透明质沉积会导致出血性梗死(图1)。

在这方面，一般建议DAPT。急性非心源性脑梗死DAPT治疗的疗效已在大规模临床研究中得到证实。此外指南强烈建议未接受静脉阿替普酶治疗的非心源性脑梗死患者在症状出现后24小时内给予21天的DAPT（阿司匹林联合和氯吡格雷）。

作者建议在DAPT治疗BAD时应考以下几个方面:

(1)是否存在负荷剂量。

(2)DAPT的联合使用。

关于负荷剂量，2018年日本批准了初始剂量300mg氯吡格雷负荷(CL)，用于预防急性非心源性脑梗死复发。与阿司匹林不同，氯吡格雷是一种药物前体，在体内通过细胞色素P450（一种肝脏代谢酶）分两步代谢，从而导致起效延迟。然而这种延迟可以通过第一次CL剂量来降低。几项研究已经阐明了首次CL给药治疗BAD的疗效。Ikeda Sakai等人比较了CL组（第1天300 mg，随后50–75 mg，每日一次）和非负荷（NL）组（50–75 mg/日一次）治疗急性脑梗死的疗效。结果显示，CL组患者入院后48 h内发生END的比例高于NL组，且CL对BAD无疗效。然而两组患者均未规范同时使用其他抗血栓药物（口服/静脉注射抗血栓药物），且不能排除CL以外的药物影响结果的可能性。我们还通过比较一组接受常规多重抗血栓治疗（阿司匹林+氯吡格雷+阿加曲班）的患者和一组接受CL联合治疗的患者研究了CL对BAD的影响。结果表明与单独使用多种抗血栓药物治疗相比，CL联合多种抗血栓治疗显著抑制了急性END，尤其是运动症状的恶化。然而这些研究是回顾性的，有必要对大量患者进行前瞻性研究，以阐明CL对BAD的影响。

此外包括西洛他唑的DAPT方案对BAD有效。Kimura等人进行了多中心前瞻性研究，阐明了包括西洛他唑(西洛他唑加阿司匹林或西洛他唑加氯吡格雷)在内的DAPT在早期和抗血小板单药治疗BAD患者的效果，并报道了包括西洛他唑在内的DAPT对急性进行性运动障碍有显著的改善作用。此外Yamamoto等人报道西洛他唑和氯吡格雷联合治疗可以改善BAD患者的功能预后，尤其是在LSA区域。另一项研究比较了非心源性缺血性卒中患者在卒中发作后48小时内服用阿司匹林和西洛他唑与单独服用阿司匹林的情况，并报道阿司匹林和西洛他唑在发病后14天内显著抑制了神经系统症状的恶化。一项未在BAD患者中进行的研究表明，与单独使用阿司匹林相比，在轻度至中度急性非心源性缺血性卒中患者中，阿司匹林和替格瑞洛(一种直接可逆的P2Y12受体拮抗剂)联合治疗可降低30天内卒中和死亡的综合风险，然而增加了严重出血的风险。第三代噻吩吡啶类药物前体普拉格雷已显示出与氯吡格雷相当的疗效和安全性，也是DAPT的潜在候选药物。有人认为，普拉格雷的疗效可能因卒中的类型而异。当普拉格雷与阿司匹林联合用于卒中时，应注意出血的安全问题。未来通过研究使用各种抗血小板药物组合治疗BAD的患者，可能会发现抗血小板药物的最佳组合。

抗凝治疗

临床实践中也认为纤维蛋白血栓参与了BAD进展的机制。在进展性脑梗死或打的腔隙性梗死患者中，除了血小板功能外，凝血和纤溶活性也显著增加。因此除抗血小板药物外，临床还使用抗凝血药物治疗BAD。特别是在日本，约80%的BAD患者联合使用阿加曲班和抗血小板药物。阿加曲班选择性地抑制凝血酶，从而抑制凝血酶诱导的纤维蛋白形成、血小板聚集和血管收缩，然而出血的风险增加了。众所周知同时使用抗凝血剂和抗血小板药物会增加出血的风险。特别是BAD患者抗凝联合使用DAPT时出血风险增加。然而在我们的研究中，阿加曲班在所有患者中均与阿司匹林和氯吡格雷联合使用，在Kimura等人的一项研究中，76.8%的患者将阿曲班与西洛他唑、阿司匹林或氯吡格雷联合使用，未观察到sICH或全身血液动力学病例。荟萃分析的结果还表明，阿加曲班显著改善了脑梗死患者的神经功能，并降低了早期神经系统恶化的发生率，但不会增加出血事件（有症状/无症状的颅内出血、胃肠道出血和严重全身出血）。因此认为阿加曲班与DAPT联合使用是一种高度安全的方法。

尽管缺乏阿加曲班治疗BAD疗效的证据，但我们的研究结果表明BAD的发病机制中存在血液动力学成分，除了抗血小板治疗外，抗凝治疗可能有效。特别是出血风险较低的其他类型的抗凝药物与抗血小板药物的组合可能是有希望的。因此正在研发XI因子抑制剂，该抑制剂对血栓形成很重要，但出血风险较低（表2）。这些药物的作用机制导致了表中所列候选药物的开发，并且使用milvexian和asundexian作为小分子预防急性脑梗死进展和复发的II期临床试验结果已经发表和提交，但其有效性有待进一步验证。虽然目前尚不清楚因子XI抑制剂在BAD中的疗效，但据推测抗凝剂是未来与抗血小板药物联合治疗的潜在候选药物。

表2  因子XI（a）血栓形成抑制剂

其他药物

除了抗血栓药物外，具有多效性作用（抗炎活性、增强内皮功能、抑制氧化应激等）的他汀类药物有望成为治疗BAD的有效药物。一项系统综述显示从急性期开始，高剂量的他汀类药物治疗缺血性卒中可显著降低美国国立卫生研究院卒中量表评分，改善短期功能结局，而不增加不良事件。目前正在进行一项前瞻性研究，旨在评估在发病24小时内服用他汀类药物对BAD患者END和复发性卒中的影响。本研究计划将DAPT（阿司匹林＋氯吡格雷）联合高强度他汀类药物的干预组与历史对照组进行比较。研究结果还在等待中。

联合使用自由基清除剂(依达拉奉)也可有效预防脑缺血引起的自由基产生引起的神经细胞和血管内皮细胞损伤。在一项系统综述中，对涉及相对较少的患者(496例患者)的三个随机对照试验的结果进行了综合分析，结果显示依达拉奉可以改善神经系统预后。在日本依达拉奉常用于急性缺血性脑梗死患者，也有72.8%的BAD患者联合使用依达拉奉。在BAD中预防包括白质在内的梗死区域的进展和扩大以及皮质脊髓束的损伤是很重要的。白质的特点是脂质含量高，容易受到自由基的损害。虽然目前尚不清楚自由基清除剂在治疗BAD中的疗效机制，但认为自由基清除剂的使用对预防白质功能障碍具有重要意义。

结论与展望

本文就BAD的急性治疗作一综述。在BAD的单药治疗中，在改善进行性加重和功能预后方面存在局限性，目前在超急性期采用积极的治疗干预是可取的，主要包括抗血小板治疗(DAPT)联合抗凝治疗(阿加曲班)、自由基清除剂和他汀类药物。事实上，rt-PA静脉注射治疗（阿替普酶）达到了一定程度的疗效；然而，一些问题，如剂量、给药后管理和治疗后，以提高疗效尚未解决。尽管BAD是临床实践中的一种重要疾病，但目前西方国家在临床实践和研究中对BAD的概念应用不足。BAD具有完全不同的发病机制，在大规模临床研究中一般归类为来源不明的栓塞性卒中，这是一个非常值得关注的问题。首先有必要在明确定义的基础上将BAD归类为脑梗死。希望本文能对阐明其病理及建立最佳治疗方法有所帮助。

打赏