拯救2亿人发际线，AR抑制剂与JAK抑制剂在路上

PREFACE

前言

随着压力、焦虑的增加，脱发已经成为了当代人不得不面临的问题。

根据国家卫健委数据，中国有超过2亿人正饱受脱发的困扰，平均每6人中就有1人脱发，30岁以下人群占比达69.8%，其中占比最大的为26到30岁的青年，高达41.9%。

脱发主要分为雄激素性脱发、斑秃、休止性脱发、生长期脱发、瘢痕性脱发等，其中雄激素性脱发最为常见。

鉴于庞大的脱发群体，脱发经济应运而生，防脱洗发水、生发液、假发、植发等发展如火如荼，脱发药物发展几何，本文将抛砖引玉。

01、雄激素性脱发的流行病学及病因

激素性脱发（AGA，androgenetic alopecia）是一种具有遗传倾向的多基因隐性遗传疾病，流行病学调查显示，AGA家族中有家族遗传史的占53.3%~63.9%。

在我国，男性雄激素性脱发的发病率约为21.3%，患者总数约1.6亿人；女性发病率约为6%，患者总数约0.35亿人。我国雄激素性脱发人数近2亿人，患者群体十分庞大。

雄激素是AGA发病的关键因素，其中男性体内的雄激素主要来源于睾丸所分泌的睾酮，女性体内的雄激素来源于肾上腺皮质的合成及卵巢的少量分泌。雄激素可以促进身体某些部位的体毛生长，如胡须及头发，但会抑制头皮毛发的生长。

图：雄激素性脱发示意图数据来源：《中国人雄激素性脱发诊疗指南》

02、斑秃的流行病学及病因

斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，俗称“鬼剃头”。临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患者病情严重，脱发可累及整个头皮。据统计，全球大约有1.47亿斑秃患者，我国斑秃患者约400万人。

斑秃的病因尚不完全清楚，目前认为斑秃是由遗传因素与环境因素共同作用导致的毛囊特异性自身免疫性疾病。

斑秃组织病例特征是毛囊进入休止期增多，生长期毛囊周围蜂拥状炎症细胞浸润，以CD4+、CD8+ T淋巴细胞为主。毛囊周的T细胞浸润以CD8+为主，其细胞表面NK细胞D受体阳性。此处细胞因子水平升高，致病因子主要是IFN和IL-15，这些细胞因子的来源是T细胞，其激活和增殖主要依赖于JAK-STAT通路。

表：雄秃与斑秃流行病学区别数据来源：《斑秃治疗指南》、《中国人雄激素性脱发诊疗指南》

03、AR抑制剂与雄激素性脱发

对于雄激素性脱发而言，治疗方法包括系统用药、局部用药、毛发移植术等，联合疗法往往能实现更佳的治疗效果。

常见的治疗药物包括非那雄胺和米诺地尔等，但非那雄胺存在勃起功能障碍、性欲减少等副作用，米诺地尔需要长期用药，平均见效时间为6-9个月。蔓迪是三生制药旗下一款米诺地尔酊，2022年销售额达8.9亿元，同比增长48.1%。由于雄激素与AGA关系紧密，使用AR抑制剂及雄激素受体降解剂（PROTAC）治疗AGA前景广阔。

（1）非那雄胺是一款口服AR抑制剂，1997年FDA批准非那雄胺（1mg）雄激素性脱发适应症，商品名为保法止。非那雄胺的上市基于一项Ⅲ期试验，与安慰剂相比，使用非那雄胺治疗一年和两年之后每5.1cm2头顶头发分别显著增加107根和138根。

（2）度他雄胺由GSK研发，于2004年获FDA批准雄激素性脱发适应症。度他雄胺治疗AGA与非那雄胺相比，24周每2.54cm2增加89.6和56.6根，而安慰剂组头发减少4.9根。与非那雄胺相比，度他雄胺对雄激素性脱发的效果更加显著。2022年，度他雄胺实现3亿英镑收入，同比下滑0.6%。

（3）福瑞他恩（KX-826）是开拓药业旗下一款AR抑制剂。与非那雄胺系统性抑制雄激素DHT合成从而刺激毛发生长不同，福瑞他恩通过与标靶组织中的雄激素竞争结合雄激素受体，从而在局部抑制雄激素及其受体所介导的信号通路的传导。一方面可阻断雄激素的信号传导途径以防止脱发，另一方面避免包括性欲减少等临床副作用。

2021年9月，开拓药业宣布福瑞他恩的Ⅱ期临床试验达到主要终点，5毫克（0.5%）福瑞他恩被确定为中国III期临床试验的剂量。2021年11月，福瑞他恩获NMPA批准开展Ⅲ期临床试验，是全球首个进入注册性Ⅲ期临床试验用于雄激素性脱发治疗的AR抑制剂。

（4）CU-40102是科笛集团引进的一款外用非那雄胺产品，与口服非那雄胺不同，CU-40102的外用制剂便于患者将药物直接涂抹于头皮表面，从而在用药部位保持高浓度，并减少口服药引起的副作用。公司计划Q4向NMPA递交上市申请。

04、JAK抑制剂与斑秃

尽管大多数普通斑秃有自然痊愈倾向，但对于重症斑秃患者，头发自发再生的可能性极低。需要长期使用副作用较大的皮质类固醇激素或免疫抑制剂，然而，这些治疗方案对重症斑秃的疗效逐渐减弱，指南强调若使用外用糖皮质激素乳膏封包治疗3-4个月仍未见疗效患者，应及时调整治疗方案。

JAK抑制剂可消除T细胞介导的免疫反应对毛囊上皮细胞的影响。研究发现毛囊上皮细胞的JAK-STAT通道影响毛囊周期的运转，阻断细胞因子和受体的下游信号传导，并干扰Th17、Th1和Th2细胞的分化，诱发毛囊进入和维持在休止期。JAK抑制剂可与JAK结合，使其不能结合和激活STAT，使脱发区域的毛囊摆脱细胞因子对毛囊周期的压制性负面影响，进入生长期，导致毛发再生。此外，JAK抑制剂还可以直接作用于毛囊，促进生长期的发生，使毛囊生长期延长、血管增生和毛发再生。

图：JAK-STAT及其下游通路数据来源：Immunopharmacology

目前，全球共有两款JAK抑制剂获批斑秃适应症，包括礼来的巴瑞替尼和辉瑞的利特昔替尼。国内恒瑞医药的艾玛昔替尼、泽璟制药的杰克替尼以及科伦博泰的KL130008亦布局了斑秃适应症。

表：JAK抑制剂斑秃在研管线数据来源：医药魔方

（1）巴瑞替尼：巴瑞替尼是一种可逆的选择性酪氨酸蛋白激酶(JAK) 1和JAK2抑制剂，为全球首个获批治疗重症斑秃的JAK抑制剂。2022年6月，巴瑞替尼获FDA批准上市用于成人重症斑秃的系统性治疗。2023年3月，巴瑞替尼获NMPA批准上市。2022年，巴瑞替尼全球销售额达8.3亿美元，同比下滑26%，销售额的下滑与类风湿性关节炎市场格局持续加剧有关，期待2023年斑秃适应症的市场表现。

巴瑞替尼重症斑秃适应症的获批基于BRAVE-AA1和BRAVE-AA2研究，BRAVE-AA1和BRAVE-AA2为两项随机、安慰剂对照Ⅲ期研究，分别招募654名、546名患者，患者均以3:2:2的比例被随机分配接受每天一次的4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼或安慰剂治疗。

结果显示，BRAVE-AA1研究中，接受4mg、2mg巴瑞替尼和安慰剂治疗的患者中，脱发严重程度（SALT）评分达到20分及以下的比例分别为38.8%、22.8%和6.2%。4mg巴瑞替尼和安慰剂治疗、2mg巴瑞替尼和安慰剂治疗之间的差异分别为32.6%、16.6%（P均<0.001）。

BRAVE-AA2研究中，接受4mg、2mg巴瑞替尼和安慰剂治疗的患者中，SALT评分达到20分及以下的比例分别为35.9%、19.4%和3.3%。4mg巴瑞替尼和安慰剂治疗、2mg巴瑞替尼和安慰剂治疗之间的差异分别为32.6%、16.1%（P均<0.001）。

（2）利特昔替尼：Ritlecitinib由辉瑞研发，是一款每日1次的口服特异性JAK3/TEC抑制剂，对表达于TEC激酶家族中的酪氨酸激酶成员和Janus激酶3（JAK3）具有高选择性，可阻断导致斑秃的信号分子和免疫细胞活性，从而抑制免疫系统杀伤毛囊细胞以达到治疗斑秃的目的。2023年6月，FDA批准了利特昔替尼的上市申请，用于治疗12岁以上斑秃，为全球首款可用于青少年重症斑秃的JAK抑制剂。

利特昔替尼的上市基于Ⅱb/ⅢALLEGRO的研究结果，该项试验共入组了718例头皮毛发脱落50%或以上的患者，研究结果显示，23%接受50 mg利特昔替尼（ritlecitinib）治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖超过80%（SALT≤20），远远高于安慰剂组的1.6%。

（3）CTP-543：CTP-543是一款JAK1和JAK2口服抑制剂，为氘代芦可替尼，由Concert公司开发，2023年Concert公司被印度太阳制药收购。在2022年世界毛发大会上，Concert公司披露了CTP-543治疗成人中重度斑秃Ⅲ期THRIVE-AA1试验结果，结果显示，706名受试者接受每日两次CTP-543治疗，在24周时8mg和12mg剂量组SALT 20分别为29.6%和41.5%，安慰剂组的比例仅0.8%。

（4）艾玛昔替尼：艾玛昔替尼是恒瑞医药旗下一款JAK1抑制剂，首个适应症——中重度特应性皮炎已于2023年6月9日向NMPA递交上市申请。艾玛昔替尼的斑秃适应症目前处于临床Ⅲ期，二期数据显示，2mg、4mg、8mg艾玛昔替尼及安慰剂治疗斑秃，24周SALT较基线下降30.51%、56.11%、51.01%和19.8%。

（5）杰克替尼：杰克替尼是泽璟制药旗下一款JAK抑制剂，正在国内开展中、高危骨髓纤维化、芦可替尼不耐受的骨髓纤维化、特发性肺纤维化、重症斑秃等适应症。杰克替尼斑秃适应症目前处于临床Ⅲ期，二期共入组111名患者，50mg BID、150mg QD和200mgQD的24周SALT评分较基线降低50%的比率达59.2%、63.3%和60%。

SUMMARY

小结

脱发经济正在崛起，我国脱发人群约2亿人，脱发市场潜力巨大。

雄激素性脱发和斑秃是两种常见的脱发。对于雄激素性脱发，AR抑制剂通过与雄激素受体结合，可抑制雄激素及其受体所介导的信号通路的传导，从而有效防止脱发，国内开拓药业和科笛集团深耕于AR抑制剂。对于斑秃，JAK抑制剂可消除T细胞介导的免疫反应对毛囊上皮细胞的影响，使脱发区域的毛囊摆脱细胞因子的压制性负面影响，进入生长期，导致毛发再生。

目前，全球共两款JAK抑制剂获批用于斑秃的治疗，国内恒瑞医药、泽璟制药和科伦药业等临床进展居前，期待国产JAK抑制剂在斑秃适应症上的优异数据。