ROS1 TKI耐药突变F2004V和L2086F咋治？

ROS1重排的NSCLC患者接受ROS1靶向治疗后显示出良好的疾病控制，但获得性耐药不可避免。特别值得关注的是ROS1 L2086F激酶结构域突变，该突变对除卡博替尼之外的所有已知ROS1-TKI均具有难治性。本文报告了1例携带ROS1重排伴ROS1 F2004V和 L2086F耐药突变的转移性NSCLC患者，使用洛拉替尼和卡博替尼联合治疗后，影像学显示疾病缓解。此外，洛拉替尼和卡博替尼联合治疗后，患者获得显著的临床改善和良好的耐受性。本文病例为卡博替尼作为抑制ROS1 L2086F耐药突变的药物提供了依据，并强调了联合使用ROS1-TKI来治疗复杂耐药模式的有效性和安全性。

背 景

编码ROS1受体酪氨酸激酶的癌基因染色体重排代表了一种独特的非小细胞肺癌（NSCLC）分子亚型，见于约1-2%的NSCLC。ROS1重排的NSCLC患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）高度敏感，其缓解率和临床结局均优于铂类双药化疗。靶点耐药突变（例如G2032R和L2026M）不可避免的会发生，这代表了一项重大的临床挑战。新一代ROS1-TKI正在开发中，以解决门卫基因、溶剂前沿和双激酶结构域突变等问题。然而，L2086F激酶结构域耐药突变，该突变对除卡博替尼之外的所有已知的ROS1-TKI均具有耐药性。本文报告了1例既往接受过多线治疗，携带ROS1重排伴ROS1 F2004V和L2086F耐药突变的IV期NSCLC患者，使用洛拉替尼和卡博替尼联合治疗后，获得良好的临床应答。

病 例

患者女，22岁，无吸烟史，因出现数月的视觉症状后到美国科罗拉大学医学院肿瘤科就诊，疑似无色素性脉络膜黑色素瘤。随后的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)显示多发FDG高代谢肺结节和广泛的骨转移。CT引导下肺活检显示中分化腺癌伴鳞状特征。颅脑磁共振成像（MRI）未见颅内转移灶。使用下一代测序（NGS）检测发现CD74-ROS1重排。患者完成对右侧视网膜调强放射治疗（IMRT），并接受了克唑替尼治疗（250mg，每日两次）。患者影像学显示完全缓解，直到10个月后，颅脑MRI显示出多个较小的强化病灶，与孤立的CNS进展一致。作为STARTRK-1 1/2a期临床试验的参与者，患者开始每日服用600mg的恩曲替尼，疾病稳定，7个月后，患者出现脑部无症状进展。患者接受了立体定向放射外科（SRS）治疗，恩曲替尼的剂量增加到每日800mg，服用2年，耐受性良好。在此期间，患者CNS再次进展，需要额外的SRS治疗，但体内疾病稳定。患者最终出现了新的骨转移。使用ctDNA NGS检测显示ROS1 F2004V激酶结构域耐药突变。患者接受洛拉替尼（每日100mg）治疗。10个月后，由于进一步的骨进展，决定开始使用卡铂（AUC 6）和培美曲塞500mg/㎡化疗联合洛拉替尼治疗。患者因肾功能不全和血细胞减少症，频繁中断培美曲塞给药。培美曲塞还被认为可引起Ⅲ型超敏反应，表现为皮疹、发热和外周嗜酸性粒细胞增多症。

培美曲塞治疗34个周期后，PET/CT显示骨骼和多个颈部、腋窝和盆腔淋巴结广泛进展。体格检查发现患者颈部有一个2 cm、可触及、无压痛的淋巴结。ctDNA NGS重复检测发现ROS1 L2086F耐药突变，F2004V未检出。患者开始接受每日40 mg卡博替尼联合每日100 mg洛拉替尼治疗。患者自诉症状显著改善，包括颈部腺病消退和精力水平提高。联合治疗6周后的第一次PET/CT扫描显示，FDG高摄取的骨病变有所改善，淋巴结病灶的大小和活性减小(图1)。颅脑 MRI显示无颅内进展。此时复查ctDNA NGS显示L2086F未检出（图2）。卡博替尼开始治疗4周后，患者发生了1级高血压，使用2种降压药控制良好(第一种降压药在卡博替尼开始用药前出现肾功能不全的情况下开始用药)。患者自诉有间歇性1级头晕，除此之外对洛拉替尼和卡博替尼联合治疗耐受，未发生其他不良反应。未要求降低剂量或中断治疗。图3为患者病程时间轴。撰写本文时，患者已接受洛拉替尼联合卡博替尼治疗共计11个月。

图1 PET / CT成像显示患者在发生ROS1 L2086F耐药突变后，对洛拉替尼和卡博替尼联合治疗的反应。

图2 洛拉替尼联合卡博替尼双TKI治疗后，患者的分子学和血清学分析。

图3 患者临床病程时间轴。

讨 论

本文描述了1例携带ROS1重排的NSCLC患者，获得性F2004V和L2086F耐药突变，使用洛拉替尼联合卡博替尼治疗，患者达到了显著的影像学缓解。ROS1 L2086F是一种新型激酶结构域突变，是洛拉替尼获得性耐药的机制之一，对除卡博替尼之外的所有已知的ROS1-TKI均具有难治性。本文是首例报道对卡博替尼和洛拉替尼联合治疗具有良好耐受性的报告。

洛拉替尼是一种高效的第三代TKI，目前被推荐用于克唑替尼、恩曲替尼或塞瑞替尼治疗疾病进展后，携带ROS1重排的晚期NSCLC患者。Lin等人最近的一项研究描述了ROS1阳性肿瘤对洛拉替尼的耐药机制，其中许多涉及特异性ROS1激酶结构域突变，最常见的是G2032R(32%)，其次是L2086F(11%)。ROS1 L2086F是由氨基酸17上的苯丙氨酸残基被亮氨酸取代引起的。对ROS1 L2086F突变体进行的结构建模表明，ROS1受体发生构象变化，导致洛拉替尼和其他I型TKIs的结合受到空间干扰。因此，携带该突变的肿瘤对几乎所有ROS1-TKI均具有难治性，即使在较高的药物浓度下也是如此。临床前研究表明，洛拉替尼、克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、他雷替尼和瑞普替尼对这种突变均无效，半抑制浓度(IC50)远超过200 nmol/L。布格替尼的IC50值较低(IC50为159.3 nmol/L)，与ROS1野生型(IC50为9.4 nmol/L)相比，其效力仍低17倍。卡博替尼，II型TKI，是唯一对L2086F突变表现出强效的药物，IC50为3.6 nmol/L。根据这一数据，1例使用洛拉替尼治疗后发生疾病进展，并携带获得性ROS1 L2086F耐药突变的患者接受了卡博替尼单药治疗，疾病控制持续了近11个月。

在本文病例中，根据2个观察结果决定继续洛拉替尼和卡博替尼联合治疗。首先，既往研究提示，ROS1 F2004位点的替换对II型ROS1抑制剂的敏感性较低，但对某些I型ROS1抑制剂敏感。特别是ROS1 F2004V突变已被证明对卡博替尼高度耐药。鉴于这些发现，选择继续使用洛拉替尼和卡博替尼治疗。据报道，在洛拉替尼和他雷替尼治疗疾病进展后，卡博替尼单药治疗ROS1 L2086F，但从未对卡博替尼治疗ROS1双靶点突变进行研究探索。在洛拉替尼和卡博替尼开始用药之前，F2004V突变丰度较低，对此有三个合理的解释。首先，ROS1 F2004V克隆株通过持续使用洛拉替尼得到适当抑制。其次，由于培美曲塞维持治疗时检测到的F2004V亚克隆水平很低，因此铂类双药化疗的效应可能消除了F2004V亚克隆。第三，ROS1 F2004V突变可能反映了低于ctDNA检测阈值的骨内发生的亚克隆事件。

决定继续使用洛拉替尼联合卡博替尼治疗的第二个原因是本文患者患有已知的经洛拉替尼控制的颅内转移。卡博替尼治疗ROS1 NSCLC的颅内活性仅在4例克唑替尼治疗进展的ROS1阳性NSCLC患者的单一病例系列中有描述。在该系列中，4例患者中有2例在接受卡博替尼治疗之前有颅内疾病，并且这2例患者的最佳影像学缓解均为疾病稳定。在转移性肾细胞癌患者中，卡博替尼的颅内缓解率为55%。

本文研究结果可能有助于指导ROS1-TKI的序贯治疗，II型TKI(如卡博替尼)对L2086F耐药突变具有潜在作用。迫切需要开发新的、选择性的II型ROS1抑制剂，以对抗ROS1激酶结构域耐药突变。最后，识别对II型TKI敏感性较低的共存耐药突变至关重要，因为这可能需要I型和II型ROS1-TKI联合治疗。

参考文献：Sakamoto, M., Patil, T. Exceptional response to lorlatinib and cabozantinib in ROS1-rearranged NSCLC with acquired F2004V and L2086F resistance. npj Precis. Onc. 7, 56 (2023). https://doi.org/10.1038/s41698-023-00381-0

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