行研 | 介入三尖瓣对策：介入治疗重唤生机，修复置换各展拳脚

由于三尖瓣的解剖结构和致病机理的复杂性，三尖瓣领域的介入器械和二尖瓣类似，都可谓“十八般武艺，各显神通”。然而，三尖瓣作为“被遗忘的瓣膜”，不像二尖瓣反流的外科手术已经成为干预的“金标准”，三尖瓣反流的治疗尚且处于摸索阶段。我们用一个很形象的比喻，能够清晰地理解不同心脏瓣膜的经导管介入治疗所处的发展阶段。如果说，经导管主动脉瓣治疗TAV是“成年人”，经导管二尖瓣治疗TMV是“青少年”，那么经导管三尖瓣治疗TTV的技术路径才处于“婴儿”阶段。

我们沿用“三重门”分析框架模型，从外科和介入，介入修复和介入置换，以及介入修复和介入置换的各自细分路径的对比，全面详细地展示了介入三尖瓣是如何闯出“三重门”。

第一重门，外科手术与介入手术的对比。不同于二尖瓣外科手术存在瓣环修复“金标准”，三尖瓣外科手术的极高死亡率导致干预率极低，指南通常建议左心瓣膜手术的同时干预三尖瓣。2021ESC/EACTS指南首次推荐三尖瓣介入治疗，并提出尽早干预三尖瓣的必要性，同时引用了LuX-Valve（健世科技）首次人体试验的研究结果，中国原创产品获得国际认可。

第二重门，介入修复与介入置换的对比。首先，我们从患者病因及病程进展视角，阐述了应对不同特征的患者，采取个性化的路径选择思路。再者，基于现有临床证据，我们从术前（适应症患者筛选）、术中（植入物锚定、输送系统操作）、术后（近远期疗效、围术期管理）三大视角，详细对比了三尖瓣介入修复和介入置换的特征。

第三重门，介入修复和介入置换的各自路径选择。首先，我们基于技术路径，将介入修复划分为对合缘修复（T-TEER、反流口封堵、腱索缠绕）、瓣环修复（缝合成形、瓣环成形），将介入置换划分为原位置换（按锚定方式：径向支撑、瓣叶夹持）、异位置换。然后，我们从产品特征、临床证据，以及局限性三个维度，全面列示了介入修复和介入置换各自细分路径的代表性产品的特征概览。

再探“三重门”分析框架模型

在二尖瓣TMV报告中，蛋壳研究院已经详细阐述经导管二尖瓣治疗的“三重门”，在三尖瓣介入治疗领域，我们沿用该分析框架。分析TTV产品时，我们依然需要先后探讨TTV的“三重门”——第一重是外科VS介入；第二重是介入全景路径包括TTVr（修复）VSTTVR（置换）；第三重是 TTVr与TTVR各自的细分技术路径。

▲ 经导管三尖瓣治疗的“三重门”框架模型（资料来源：公开文献，蛋壳研究院制）

外科&介入：外科干预有限，介入大展拳脚

三尖瓣外科手术缺乏“金标准”，介入治疗提供新机遇。不同于二尖瓣反流 MR领域，外科手术已经成为治疗的“金标准”。针对三尖瓣反流TR的治疗，临床上及权威指南对中重度及以上TR几乎仅采用保守药物治疗，且无针对性药物，通常给予高剂量的利尿剂。但利尿剂的药物管理方式在临床上的效果体现不明显；此外，三尖瓣外科手术方式虽已列入临床权威指南，但相较其他瓣膜疾病存在更低的治疗率和更高的死亡率，因此三尖瓣目前在外科与药物治疗上缺少金标准。而介入治疗早期的积极性临床结果给三尖瓣反流的治疗带来了新的机遇。

▲ TR临床指南的路径选择图解 注释：LV=左心室；RV=右心室；TA=三尖瓣环；TR=三尖瓣反流；FTR=功能性三尖瓣反流；DTR=退行性三尖瓣反流；TV=三尖瓣。A有三尖瓣疾病治疗经验的心脏团队评估解剖结构适合经导管治疗，包括反流位置、对合间隙、瓣叶栓系、起搏导线的潜在干扰。B修复不可行时进行置换（资料来源：《2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease》，蛋壳研究院）

▲ 三尖瓣反流外科手术指南建议(资料来源：《2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease》，蛋壳研究院)

三尖瓣介入治疗首次被临床指南推荐，中国原创置换产品获得国际认可。外科手术与药物治疗的临床上的效果无明显优势，因此经导管介入治疗在临床效果上具有潜力的表现促进了临床指南的改进。一项倾向性评分匹配队列研究显示，较传统药物治疗，接受TTVI治疗患者的1年期死亡率更低 (23±3% vs. 36±3%)，住院率更低（26±3% vs. 47±3%）[31]。现有三尖瓣介入产品的早期临床研究及注册数据也证明，使用各种系统减少三尖瓣反流的可行性，包括经导管缘对缘修复、瓣环成形术或瓣膜置换术，术后反流症状和血流动力学得到改善。2021年欧洲心脏病学会(ESC)联合欧洲心胸外科协会(EACTS)共同更新发布了《ESC/EACTS心脏瓣膜病管理指南》。

2021ESC/EACTS指南首次推荐经验丰富的心脏瓣膜中心，在有症状且手术高危、解剖条件合适的重度FTR患者中考虑经导管治疗（IIb）。令人欣喜的是，指南中引用了健世科技三尖瓣置换系统LuX-Valve首次人体试验（FIM）的研究结果。并且指南认为当前对三尖瓣的临床干预往往滞后，合理的干预时机是避免不可逆的右室损害和器官衰竭的关键，同降低手术风险[32]。

▲ 三尖瓣反流临床治疗指南对比(资料来源：《2021 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease》，蛋壳研究院)

介入全景路径：介入修复&介入置换

1、经导管三尖瓣介入全景路径

近年来，经导管三尖瓣介入治疗（transcatheter tricuspid valve intervention, TTVI）已经成为了心血管疾病领域的研究热点之一，同时也取得了较快的进展。就TTVI技术路径而言，TTVI产品可以分为三尖瓣介入修复和三尖瓣介入置换两大类。介入修复类产品可以进一步分为瓣叶对合缘修复、瓣环成形两类，而介入置换类产品又可以分为原位置换和异位置换两类（如下图所示）。在TTVI的技术应用中，不乏直接沿用二尖瓣治疗和借鉴外科术式经验的产品。例如基于缘对缘修复的TriClip、PASCAL、DragonFly-T以及瓣膜置换的EVOQUE、NaviGate等都是源于二尖瓣产品的改进和复用。经导管瓣环成形术主要是借鉴了外科瓣环成形术，从而提高了术式的安全性。值得注意的是，具有中国自主知识产权的两款TTVI产品Lux-Valve和K-Clip已经进入了三尖瓣产品研发的第一梯队，其创新的产品设计和临床研究进展都备受全球关注。

▲ 经导管三尖瓣介入治疗全景路径图示(资料来源：公开文献，蛋壳研究院整理)

2、经导管三尖瓣介入产品全球研发进展

目前，全球仅4款三尖瓣介入治疗器械获得CE认证，暂无产品获得美国FDA或中国NMPA批准上市。基于二尖瓣修复的研发经验，获得CE认证的3款产品为经导管三尖瓣修复器械，包括缘对缘修复(T-TEER)路径的培TriClip、爱德华PASCAL，瓣环成形路径的爱德华Cardioband，还有一款异位置换路径的德国PF TricValve。与二尖瓣类似，T-TEER 也是目前国际上应用最为广泛的TTVr技术，TriClip和PASCAL的安全性、可用性和易用性已得到一些临床研究的证据支持。从全球产品获批情况来看，三尖瓣置换器械进展相对较慢，原位置换路径下暂无获批产品。现有产品研发管线中进入确证性临床的包括中国健世科技自主研发的LuX-Valve（Plus）、爱德华EVOQUE。

全球还有多款修复及置换路径的在研产品，中国创新崭露头角。据蛋壳研究院不完全统计，全球共计43款介入修复和置换在研产品，其中介入修复和介入置换分别24和21款。介入修复路径技术中对合缘技术进入确证性临床的产品为NeoBlazar(端佑医疗）。此外，共6个产品进入可行性临床研究阶段；共6个产品处于临床前阶段。介入修复路径技术中瓣环修复技术进入确证性临床的产品为K-Clip（汇禾医疗），其目前已经完成确证性临床，进入随访阶段。此外，共有5个产品进入可行性临床研究阶段；以及2个产品处于临床前阶段。

▲ 三尖瓣介入修复器械国内外上市及在研管线（资料来源：公开信息，蛋壳研究院整理）

介入置换路径技术中原位置换技术，LuX-Valve(健世科技）即将商业化；进入确证性临床的产品共2个，分别是LuX-Valve Plus(健世科技）和EVOQUE（爱德华）；此外，共9个产品进入可行性临床研究阶段；共6个产品处于临床前阶段。介入置换路径技术中异位置换技术，共2个产品进入可行性临床研究阶段，分别是SpienXT（爱德华）和Tricento（New Valve&蓝帆医疗）

▲ 三尖瓣介入置换器械国内外上市及在研管线（资料来源：公开信息，蛋壳研究院整理）

3、经导管三尖瓣介入的个性化路径选择

尽管TTVI技术应用发展较晚，积累的经验尚不够，但是针对不同的三尖瓣反流病因及其进展情况而选择不同的修复或置换器械已经形成了一定的共识。本报告根据产品现有临床证据和实践经验，从患者病因及病程进展视角，对个性化路径选择进行分析和讨论，以期厘清各类产品之间的优劣势关系并试图探索应用的“最优解”。再者，基于现有临床证据，我们从术前（适应症患者筛选）、术中（植入物锚定、输送系统操作）、术后（近远期疗效、围术期管理）三大视角，详细对比了三尖瓣介入修复和介入置换的特征。

根据患者病程情况个性化选择干预策略是产品成功应用的关键。在原发性三尖瓣反流中，由瓣叶脱垂导致的三尖瓣反流患者应优先考虑T-TEER产品，如TriClip。然而，因风湿性心脏病引起的三尖瓣反流患者，由于其原生瓣膜受到自身免疫系统的攻击，应首选介入置换类产品。对于起搏器导线引起的三尖瓣反流，则需要根据三尖瓣瓣环扩张的情况制定不同的干预策略。通常来说应首选缘对缘修复类产品，但是对于三尖 瓣环出现极度扩张的患者则应该选择置换类产品。

继发性三尖瓣反流最为常见，根据病程进展将FTR分为三个阶段[33]。在早期阶段，右心室扩张导致了三尖瓣瓣环的扩张，但并未出现瓣叶栓系（Leaflet tethering）。对于这部分患者，应首选瓣环成形类产品进行治疗。一方面，相对于置换产品，修复类产品有更高的安全性；另一方面，介入瓣环成形术为后期置换保留了可能性。在不考虑远期耐受性的情况下，环类产品由于其三尖瓣反流复发率低而优于缝合成形类产品 [34][35]。在中期阶段，右心室与三尖瓣瓣环进一步扩大使得三尖瓣瓣叶受累，对合能力受到影响。在这一阶段的患者应该选择对合缘修复类产品或者对合缘修复和瓣环成形类产品联合使用才能获益，例如TriClip与TriCinch系统联合植入[36]。对于这个阶段，置换类产品的选择仍存在争议。一部分观点认为，使用置换类产品如Navigate能够最大程度地阻断三尖瓣反流，从而阻止疾病进展[37]。但也有观点认为，继发性三尖 瓣反流可能是机体一种潜在的代偿和保护机制，完全阻断三尖瓣反流可能会出现不良的预后[38]。在晚期阶段，右心室重构并伴随着瓣叶栓系进一步恶化，最终导致瓣叶对合功能丧失并出现极重度以上的三尖瓣反流（Torrential TR）。在这一阶段，患者将不能从修复类产品中获益，应该首选置换类产品。

▲经导管三尖瓣介入个性化选择（资料来源：JACC、 蛋壳研究院整理）

▲ 三尖瓣不同病因及病程对应的理论最优解法：TTVr 和 TTVR（资料来源：相关文献，蛋壳研究院（++表示首选，+表示可选））

介入修复也能有效干预重度TR。虽然针对继发性FTR占据主流病因的现状，理论上早期TR首选修复，晚期首选置换。但现有临床证据表明，修复类的T-TEER和瓣环成形术均能有效干预重度TR，期待更长随访时间的远期疗效验证。2022年三款CE认证的修复产品报道的部分临床进展如下，患者基线显示，FTR患者基本占90%，TR≥重度（包括严重 severe+极重度Massive+瀑布样Torrential）患者比例均高于97%，说明纳入的均为基线TR特别严重的患者。随访期间内，患者 TR≤中度的比例均高于73%，且心功能分级NYHA和生活质量评分KCCQ均较基线明显改善。

▲ 2022年CE认证产品的临床进展表明介入修复干预重度TR的有效性（资料来源：相关文献，蛋壳研究院整理）

严格适应症筛选能够使患者匹配最佳路径的产品，从而使临床获益最大化。TEER路径产品对于有效反流面积过大、瓣叶对合间距过大、瓣叶牵拉以及起搏导线引起的TR效果不佳。研究表明，有效反流孔面积>0.7 cm2 、对合裂隙>6.5 mm、严重瓣叶牵拉或非中心性/前隔联合部反流，缘对缘瓣叶修复术式的操作成功率明显降低[39]。瓣环成形路径产品应考虑患者的解剖结构，如瓣环与右冠口距离，从而避免在锚定过程中 引起右冠穿孔、右冠阻塞以及传导阻滞的不良预后。而介入置换类产品通常由于晚期TR患者瓣环扩张过大而筛选失败，径向支撑路径的置换产品由于直径的限制，对于严重瓣环扩张的患者效果差。

在术程中，植入物锚定问题也限制了其安全有效地使用。修复类产品更依赖于高质量的影像数据，而置换类产品则存在难支撑的问题。径向支撑路径的产品可能压迫传导束从而引起传导阻滞的问题。现有的器械大多通过夹持自体瓣膜和选择尺寸稍大于瓣环的TTVR瓣膜获得径向支撑力实现锚定密封，国产LuX-Valve创新地利用室间隔锚定键和自体瓣叶夹持实现锚定[40][41]，但是这些锚定机制的长期稳定性尚待验证。另外，虽然置换类产品经胸壁右心房切口入路具有较短的输送路径，能更好地同轴释放瓣膜，但是同时也显著地增加了肺部并发症与出血风险，从而延长住院时间，降低获益[40]。经静脉途径创伤小，但是面临的挑战是如何将大尺寸的TTVR瓣膜（远大于经导管主动脉瓣甚或二尖瓣）装载进输送系统、极限角度调弯以后送至自体三尖瓣位置、进一步多向调弯实现人工瓣膜与三尖瓣瓣环同轴，这对器械设计提出了重大的工程学要求，也可能增加血管并发症风险。

术后手术成功率以及不良反应是评估产品的关键。从三尖瓣反流的减轻效果来看，置换类产品能够最大程度地阻断三尖瓣反流。修复类产品能够有所缓解，但缓解程度有限。从不良反应来看，修复类产品主要存在瓣叶撕裂和右冠损伤的风险，而置换类产品并发症更多，主要包括，瓣膜锚定不良、传导阻滞、出血事件、瓣膜血栓、术后右心功能恶化等。其中瓣膜锚定不良可能是由于选择了非最佳尺寸的TTVR瓣膜或操作时定位释放失败，将造成瓣周漏、瓣膜移位或栓塞、中转开胸干预等不良事件。因此仔细的多模态影像评估、病例筛选、术前规划和术中操作至关重要。传导阻滞可能是隔瓣位置的三尖瓣环受到TTVR瓣膜直接压迫所致，使用EVOQUE或GATE系统进行TTVR术后起搏器置入率达8%~10%，而非依赖径向支撑力的Lux-Valve暂未出现术后置入永久起搏器事件[40][41][42]。进一步，如何管理TTVR相关传导阻滞面临难题，置入起搏电极导线可能影响TTVR瓣膜功能。尽管无导线起搏器有助于解决问题，但后续介入置换产品迭代更新时仍需考虑如何降低传导阻滞的发生率。TTVR术后右心功能恶化可能出现在术前右心功能严重受损和/或存在严重肺动脉高压的患者[43]，当反流量显著减少甚或消除以后，右心室后负荷增加，由于右心室对于压力变化更加敏感，可能出现右心衰竭或逆重构不显著，导致获益受限。因此多参数综合评估右心室收缩功能以及肺循环血流动力学情况，严格筛选可能获益的患者，有助于避免TTVR术后右心功能恶化。同时，TTVR术后易形成血栓，因此患者还需要进行抗凝治 疗。

▲ 三尖瓣介入修复与介入置换（资料来源：公开文献，蛋壳研究院）

参考文献

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