文献精读 | 麻醉期间的反应性变异与大脑结构和额顶网络功能的固有差异相关

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背  景

BACKGROUND

了解人脑如何产生意识仍然是现代神经科学面临的巨大挑战。临床麻醉药物由于能够使意识可逆性消失，因此常被应用于探索意识发生的相关研究。目前麻醉结合功能性神经影像学为理解意识的大脑机制提供了一种有效方法。

异丙酚是临床麻醉中最常见的药物之一，虽然它可以抑制意识，但相关研究表明异丙酚的作用在个体之间存在差异性，而我们对这种差异的大脑基础知之甚少。本研究探究了背侧注意网络（DAN）、执行控制网络（ECN）和默认模式网络（DMN）这三个对于有意识认知至关重要的网络是否与麻醉下的个体反应差异相关。为了填补这方面的知识空白，研究者进行了两项研究，以测试DAN、ECN和DMN之间以及内部功能连接（FC）的变异性或受损是否是异丙酚麻醉期间个体反应差异的基础。  

方 法

METHODS

参与者

研究 1：一组健康参与者（N = 17；18-40 岁；13 名男性）在加拿大西部大学 Robarts 研究所进行测试。

研究 2：一组健康参与者（N = 25；18–40 岁；7 名男性）在爱尔兰都柏林三一学院全球脑健康研究所接受了行为测试。所有健康的参与者都是右利手，母语为英语，自述听力正常，没有神经系统疾病史。

试验设计

研究 1

该研究包括初始结构扫描及后续两个实验阶段：清醒与中度麻醉，实验流程相同。在每次开始时，进行镇静临床评估以确认意识状态。随后在每个阶段进行了一项行为任务和两次 fMRI 采集：(a) 聆听听觉叙述和 (b) 静息状态扫描（rs 扫描）。

行为学检测：听觉目标检测任务。在聆听听觉叙述扫描之前，参与者被要求执行计算机化的听觉目标检测任务（50 次试验），旨在评估中度麻醉期间的个体反应差异，在此任务期间不进行 fMRI扫描。参与者被指示在听到哔哔声（1200Hz，持续时间 100ms，ramps 10ms）后立即用按下按钮，并保持注视屏幕上“十”。参与者最长有 3000ms 做出回应。一旦做出反应，下一个声音刺激出现前会出现 1500ms 停顿。刺激开始异步 (SOA) = min [反应时间 (RT), 3000 ms] + 1500 ms。为确保参与者在适度麻醉期间不会失去与反应盒的接触，反应盒被牢固地固定在他们的惯用手上。个人和团体 RT 用于行为分析。

核磁共振检查：在扫描仪内，参与者在清醒和中度麻醉期间接受了两次扫描。通过闭眼聆听与 MRI 兼容的降噪耳机呈现情节驱动的听觉叙述（5 分钟）。清醒和中度麻醉期间聆听的叙述相同。在每个状态下还获取了类似的闭眼静息条件下的数据（8 分钟），以便与叙述条件下数据进行比较。

程序化镇静：由三名独立评估员（两名麻醉医师和一名麻醉护士）在扫描仪室内使用 Ramsay 量表测量。受试者在进入 fMRI 扫描仪之前在非惯用手开通静脉。参与者完全清醒状态（Ramsay 1分）（睁眼）由放置在扫描仪内的红外摄像机监测。中度麻醉使用异丙酚TCI泵注。参与者使用专用的 MR 兼容麻醉监测仪连续监测无创血压、心率、SpO2和呼气末二氧化碳。参与者以 0.6 μg/ml 的目标效应部位浓度输注异丙酚，SpO2 维持在 96% 以上。整个镇静过程中，参与者保持自主心血管功能和通气功能。若参与者Ramsay 水平低于 3分，则以 0.3 μg/ml 的增量缓慢增加异丙酚浓度，并重复评估反应性以达到Ramsay  3分（即参与者停止进行自发的对话，并且说话变得迟缓）。

研究 2

为了对聆听同一叙述故事的注意力进行主观测量，一组未进行扫描的独立行为参与者每 2 秒对故事的“悬念”程度进行评分，从“最少”(1) 到“最有悬念”(9) 。音频摘录分为 156 个片段，每个 2 秒长以匹配研究 1 的独立参与者组中使用的重复时间（TR，2 秒）。在爱尔兰都柏林圣三一学院全球大脑健康研究所的隔音实验室中，参与者通过连接到刺激演示计算机的耳罩式耳机听到刺激，并使用键盘记录反应。参与者有长达 3000ms 的时间做出回应，此时下一个连续剪辑立即开始。在实验结束时，参与者通过反馈问卷表示，片段并没有破坏故事情节的连贯性以及他们对整个悬念的感知。

结 果

RESULTS

中度麻醉对行为反应性的影响

尽管 Ramsay 评估方法相同，且由三名评估员独立确定，但作者观察到听觉检测任务的 RT 存在显著异质性（图 1a）。其中5/17 参与者相对于清醒时反应性无明显延迟，9/17 参与者出现明显延迟并且语言语无伦次（显示 2-40% 试验缺失），3/17 参与者在 3000ms 时间内没有做出任何反应（图 1a、b），尽管参与者表示理解任务说明并通过贴在惯用手上的按钮框做出响应。与基于针对人口变量调整的药代动力学模型滴定的异丙酚输注速率不一致，以维持与 Ramsay 3分镇静水平一致的稳定目标血液浓度相比，这种巨大的个体差异显得更加突出。基于清醒时基线的 RT 变化率和麻醉期间的命中率（图 1b），多变量数据异常值检测显示五名参与者与其他参与者的稳健马氏距离显著不同（图 1c）。因此，作者将个体分为两组进行进一步分析：“快”参与者（FP；N = 12）和“慢”参与者（SP；N = 5）。与年龄和性别之间没有差异相反，个体反应性的变异性不能用人口统计学差异来解释 FP 和 SP 组的差异。

▲ 图 1

中度麻醉期间感知和高级注意过程和行为反应

作者调查了每个个体在叙述条件下的感知驱动听觉知觉过程和高级注意力过程是否与他们在目标检测任务中的反应时间相关。首先，使用SPM模型来描述叙述的感知属性（通过声音包络捕捉）与随时间变化的脑活动之间的关系。然后，将每个个体的脑活动与他们在目标检测任务中的反应时间相关联。声音包络在清醒状态下预测了双侧听觉皮质和右侧额下回的脑活动（图2a），这在中度麻醉状态下显著减少，仅在左侧听觉皮质中出现一个小的亚阈值聚集（p = .05 FWE校正）（图2b）。在清醒或中度麻醉下，参与者的反应时间与个体在听觉区域的激活程度之间没有相关性（图2e、f）。此外，在处理声音包络时，快组和慢组之间的脑活动没有显著差异。

其次，为了调查叙事过程中高级注意力过程的差异募集，作者使用了先前建立的定性测量方法来衡量听众在整个叙事过程中的持续注意力——每时每刻对悬念的感知。研究 2 中对独立的健康参与者进行了悬念的感知的测量并进行fMRI扫描。整个叙述中的悬念评分与个体之间显著相关，证实了不同个体之间类似的高级注意力过程和对叙述的理解。研究者使用 SPM 来模拟这种叙述的持续高级注意力需求的定性测量与清醒和中度麻醉状态下大脑活动随时间变化之间的关系。在群体层面，在清醒期间，悬念评分显著预测了听觉注意力网络区域的活动和显著性网络（图 2c），被评为“高度悬念”的片段预测这些网络中的活动更强。相比之下，在中度麻醉期间，观察到一个小的激活簇（图 2d），叙事的悬念评级的相似性使得基于模型的潜在大脑活动预测成为可能，在目标检测任务期间将每个人的悬念驱动激活集群中的活动与他们各自的 RT 相关联。参与者在听觉注意和显著性网络区域的激活与其 RT 之间没有观察到相关性（图 2g，h）。此外，在处理叙事悬念时，快组和慢组的大脑激活没有显著差异。

▲ 图 2

中度麻醉期间的网络连接和行为反应

作者测试了中度麻醉期间DAN、ECN和DMN内部和之间连接的变化是否与这些个体间的差异相关（图3）。叙述条件下，在清醒状态下，DAN内部（p < .005）、ECN内部（p < .005）、DMN与DAN之间（p < .05）、DMN与ECN之间（p < .05）以及DAN与ECN之间（p < .05）的功能连接在两组反应之间有所区分，FPs相对于SPs有显著更高的功能连接（图3b）。在中度麻醉期间，DMN内部（p < .05）、ECN内部（p < .05）以及DAN与ECN之间（p < .05）的功能连接在FPs和SPs之间有所区分，FPs相对于SPs有显著更高的功能连接（图3b）。在静息状态下，在任何连接类型中，FP和SP之间没有观察到差异。在中度麻醉期间，DAN、ECN和DMN内部和之间的功能连接在两组之间有所区分（DMN，p < .05；DAN，p < .05；ECN，p < .05；DMN-DAN，p < .005；DMN-ECN，p < .005；DAN-ECN，p < .005），FPs相对于SPs有显著更高的功能连接（图3b）。

作者发现从清醒到镇静状态的反应时间变化程度与功能连接显著相关，包括在清醒叙述条件下的ECN内部、DMN-DAN和DMN-ECN之间，以及在中度镇静静息条件下的ECN内部、DMN-DAN、DMN-ECN和DAN-ECN之间。通过2×2×2的方差分析探讨了条件（叙述、静息）、状态（清醒、中度麻醉）和反应组（FPs、SPs）以及它们之间的相互作用的效应，发现反应组的主效应（F[1,15] = 19.1, p < .005），其中FPs的连接性更高，而条件或状态没有影响。然而，效应大小分析显示，在清醒状态下的叙述条件中FPs和SPs之间的差异更大（Hedges' g = 3.1），比其他所有条件都更大，包括相对于中度麻醉（Hedges' g = 1.1）和相对于清醒静息条件（Hedges' g = 0.9）以及中度麻醉（Hedges' g = 2.3）。

▲ 表 1

中度麻醉期间的大脑结构差异和行为反应

接下来作者检测了行为反应能力的个体差异是否与结构性脑差异有关，这也可能导致功能连接差异。为此，对FPs和SPs之间的灰质体积进行了全脑基于顶点的比较。相对于SPs，FPs在两个额叶区域，即左侧额叶皮质的上部和背外侧（L SFC），包括预辅助运动区（pre-SMA），以及左侧额叶中前部皮质（L rMFC）的灰质体积显著较高（图4a，表3）。这两个区域的平均灰质体积在FPs中相对于SPs更高（L SFC，p < .0005，L rMFC，p < .0005；FDR校正，图4b）。然而，脑中没有观察到SPs相对于FPs的灰质体积更高的情况。L SFC和L rMFC与定义ECN前额节点的功能感兴趣区域（ROIs）重叠（表1）。此外，当观察整个参与者组（N = 17）时，发现从清醒到镇静状态的反应时间变化越小，与L SFC和L rMFC的灰质体积越高显著相关（图S3，表S2）。这些结果进一步支持了上述的功能连接结果（图3）。

作者后续进一步测试了ECN的前额和顶叶方面是否在个体差异中有所不同，通过直接比较FPs和SPs在分别涵盖ECN前额（背侧前扣带回，左右前侧扣带回）和顶叶（左右顶叶皮质）方面的ROIs中的功能连接差异。通过一个2×2×2的方差分析，包括状态（清醒、中度麻醉），区域（前额ECN、顶叶ECN）和反应组（FPs、SPs），发现区域的主效应（F[1,15] = 11.9，p < .005），由顶叶ECN中更高的功能连接驱动，以及反应组的主效应（F[1,15] = 8.2，p < .05），由FPs中更高的功能连接驱动。在前额和顶叶ECN方面的FPs和SPs之间的直接比较中，发现在清醒状态和中度麻醉状态下，ECN前额方面内部的功能连接可以区分FPs和SPs（p < .05，FDR校正），而顶叶方面则不能（图5）。

▲ 图 4

▲ 图 5

总  结

CONCLUSION

本研究发现在麻醉状态下，若个体具有DAN和ECN内部、以上两者之间以及与DMN之间更强的功能连通性，或额叶灰质体积更大，对麻醉药物更具耐受性。本研究首次显示了在异丙酚麻醉期间的反应性变异性与前顶叶网络的脑结构和功能的固有差异相关，这些差异可以在镇静之前预测，可能是意识变化监测的新指标。

原始文献：

Deng F, Taylor N, Owen AM, Cusack R, Naci L. Responsiveness variability during anaesthesia relates to inherent differences in brain structure and function of the frontoparietal networks. Hum Brain Mapp. 2023 Apr 15;44(6):2142-2157. doi: 10.1002/hbm.26199. Epub 2023 Jan 8. PMID: 36617994; PMCID: PMC10028637.

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭  

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