Cell Res（IF: 44.1）中国医大一院孙英贤教授团队揭示高血压引起心脏损害关键机制、找到治疗高血压心力衰竭新方法

心脏的最基本单位是肌小节，主要包括粗肌丝、细肌丝及横桥（图A）。横桥在消耗能量的情况下可发生摆动，牵拉细肌丝滑动，引起心脏收缩。生理状态下，肌球蛋白（α-MHC）的尾部与肌联蛋白（Titin）结合形成粗肌丝（图A），稳定的粗肌丝结构对维持心脏正常结构及收缩功能至关重要。然而，决定肌球蛋白和肌联蛋白结合的关键因素仍不清楚。

7月13日，中国医科大学附属第一医院心血管内科孙英贤教授团队在细胞生物学著名期刊Cell Research（中科院一区Top期刊，IF：44.1）杂志上发表题为“α-myosin heavy chain lactylation maintains sarcomeric structure and function and alleviates the development of heart failure”的研究成果，首次发现肌球蛋白尾部K1897位点的乳酰化是保证肌球蛋白尾部与肌联蛋白结合，进而维持心脏结构和功能稳定的关键（图B）；还发现高血压引起心肌损伤的主要原因是肌球蛋白K1897位点乳酰化水平减低（图C），进而破坏了肌球蛋白与肌联蛋白的结合，损害心肌结构，导致心力衰竭；而补充乳酸钠可以显著增加肌球蛋白K1897位点乳酰化水平，对抗心肌损伤，治疗心力衰竭（图D）。该研究阐述了高血压靶器官损害的核心机制，并找到靶器官保护新方法。

1、心力衰竭患者及小鼠α-MHC K1897乳酰化修饰水平降低

作者利用乳酰化修饰组学筛选，发现心力衰竭时α-MHC K1897位点（α-MHC K1897）乳酰化水平下降最为显著，并生产了α-MHC K1897特异性位点修饰抗体，明确心力衰竭患者及小鼠α-MHC K1897乳酰化修饰水平显著降低。

2、α-MHC K1897乳酰化失活减少α-MHC与Titin相互作用，加重心力衰竭

为了探究α-MHC K1897在心力衰竭中的作用，作者构建了α-MHC K1897R突变小鼠模拟该位点乳酰化失活，发现α-MHC K1897R突变小鼠α-MHC乳酰化修饰水平显著下降，α-MHC与Titin相互作用减弱，心力衰竭加重。

3、p300和SIRT1是α-MHC K1897的乳酰基转移酶及脱乳酰化酶，LDHA通过产生乳酸调控α-MHC K1897乳酰化

该研究进一步探讨心力衰竭时调控肌球蛋白乳酰化修饰下降的核心机制，确定了p300和SIRT1分别作为α-MHC的乳酰基转移酶和脱乳酰基酶。更重要的是，心肌细胞内乳酸过量外排和消耗导致的心肌细胞乳酸浓度降低是α-MHC K1897乳酰化水平下降的主要原因。因此，该研究应用乳酸钠（NALA）治疗，增加心肌细胞乳酸浓度，上调α-MHC K1897乳酰化水平，并明显缓解心力衰竭。

综上所述，该研究科学意义包括：

1、首次发现肌球蛋白乳酰化修饰维持心肌细胞结构与功能稳定这一重要的生理学现象；

2、揭示高血压降低肌球蛋白乳酰化修饰水平，损伤心肌细胞结构及功能，进而引起心力衰竭这一病理学特点；

3、研究首次发现心肌细胞代谢变化可引起自身结构改变这一全新的生理及病理学机制；

4、首次提出将乳酰化原料作为药物治疗心力衰竭的全新治疗理论。

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供稿：心血管内科

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编辑：宣传工作部 宋田