纳米药物递送克服TME障碍

纳米药物也叫纳米胶囊，通过包裹药物后递送，可增加药物溶解度、稳定性、靶向性。纳米药物应用于肿瘤免疫全周期，白蛋白结合紫杉醇、阿霉素脂质体在内的多种纳米药物已经获FDA批准用于临床（14款）。肿瘤发生时，会改造周围免疫环境以适合自身生长，但多种异常机制都使这类药物递送率较低，在实体瘤中的积累量仅有注射量的0.7%，而且仅有0.0014%的纳米粒子可直接与肿瘤发生相互作用。因此，重塑肿瘤微环境（TME）、改进纳米颗粒特性都是增加递送率的重要方式。

Acta Biomater. 2023 Aug;166:42-68. 

改造TME

肿瘤细胞不受控的增殖促进新血管生成，但血管内皮细胞不连续且缺乏平滑肌层而容易发生渗漏，这导致细胞间质液压力（IFP）增加。正常组织IFP仅有0.3mmHg，而肿瘤中达10-50mmHg，阻碍了纳米粒子的运输。

而在远离血管的肿瘤部位，ECM密度增加、质地变硬，形成了阻碍药物的致密屏障。破坏、抑制ECM合成也能够改善药物递送率。

优化纳米粒子

50~200nm的的纳米颗粒被认为最适于肿瘤杀伤的药物，小颗粒运输快，但大颗粒积累多，优化粒子大小来平衡肿瘤的积累和渗透非常重要。除大小外，纳米粒子形状对渗透和分布也非常关键，细长形的不易被吞噬细胞摄取，而球形的分布、渗透更均匀。肿瘤塑造了独特的TME特征，纳米颗粒会因各类刺激产生不同影响，如：高电荷纳米颗粒会与带电产物发生静电互作而阻碍运输、纳米颗粒长度受pH影响而改变、纳米颗粒表面亲/疏水性影响吞噬作用而决定生物分布。不过这些也是纳米载体改造的点。除了增加药物渗透外，减少药物降解也是优化的一个方向。通过添加生物膜进行表面伪装，纳米粒子可以逃过吞噬系统而增加瘤内积累量。

人工智能（AI）协助药物渗透

AI在制药行业越来越火热，因其可以替代人工进行繁琐、复杂、机械性的计算，可用于靶点分析和结局预测。

一项研究中，作者将铁蛋白纳米笼系统通过静脉注射到32种不同肿瘤的小鼠模型中，随后从67000张切片回收荧光图像并利用AI进行血管渗透性分析，以及治疗后的表征。证实了AI可有效进行血管渗透性分类，并为纳米系统选择提供了辅助性作用。

Nat Nanotechnol. 2023 Jun;18(6):550-551.

参考资料

1. Wang X et al. Overcoming tumor microenvironment obstacles: Current approaches for boosting nanodrug delivery. Acta Biomater. 2023 Aug;166:42-68. 

2. Nuhn L. Artificial intelligence assists nanoparticles to enter solid tumours. Nat Nanotechnol. 2023 Jun;18(6):550-551. 

3. Zhu, M., Zhuang, J., Li, Z. et al. Machine-learning-assisted single-vessel analysis of nanoparticle permeability in tumour vasculatures. Nat. Nanotechnol. 18, 657–666 (2023). 

来源：闲谈 Immunology

2023-07-11

打赏