2023年上半年全球ORR≥70淋巴瘤药物临床试验汇总

淋巴瘤的发生多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。按组织病理学改变分类，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL占所有淋巴瘤的90%左右。据弗若斯特沙利文数据，2020 年全球NHL 患病数量为257 万人，预计2030年将达至330 万人；其中中国NHL 患者人数将由2020 年51 万人增至2030 年73 万人。

2017-2030E中国 NHL 患者人数（万人）

据Aging 和Frontiers in Oncology 文献报道，中国NHL的发病率为5/10万人左右，死亡率为2/10 万人左右。死亡率随着年龄的增长而增加，NHL 在85 岁以上年龄组中达到峰值。此外，在所有年龄组中，男性因淋巴瘤死亡的风险大约是女性的1.5-2 倍。东部地区死亡率高于中西部地区，省级分布存在异质性。2013-2020 年间，NHL 死亡率下降了0.14%。

根据SEER 和中国肿瘤诊疗指南，中国发病率前三的NHL 分别是：DLBCL（0.27%）、PCNSL（0.05%）和MZL（0.05%）；美国发病率前三的NHL 分别是：CLL/SLL（0.5%）、DLBCL（0.47%）和FL（0.25%）。全球NHL 患病人数2020 年达到257 万人，其中，患病率较高的适应症依次为 DLBCL（37.1%）、FL （16.2%）、CLL/SLL（15.6%）和MZL（8.0%）。中国NHL患病人数2020 年达到51 万人，患病率较高的适应症依次为DLBCL（41.0%）、MZL（7.9%）、FL（6.1%）和 CLL/SLL（4.6%）。

中美淋巴瘤亚型患者比例及人数对比

自2013年以来，非霍奇金淋巴瘤推出了20种新药，其中包括四种CAR-T细胞疗法和两种抗体-药物偶联物主要用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。通过整理2023年上半年淋巴瘤领域的临床情况，挑选出客观缓解率（ORR）大于70的潜力在研药物，期待这些药物能够在未来解决尚未满足的临床需求。供参考：

上半年全球ORR≥70淋巴瘤药物临床试验

1、艾伯维：epcoritamab 作用机制：靶向CD3/CD20双特异性抗体 药物类型：抗体

Epcoritamab是一款IgG1-双特异性抗体，可同时与T细胞上的CD3和B细胞上的CD20结合，并诱发T细胞介导的淋巴瘤B细胞杀伤。CD20是经过临床验证的治疗靶点，并且在许多B细胞恶性肿瘤上表达，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。2023年5月，FDA已加速批准CD3/CD20双特异性抗体疗法Epkinly（epcoritamab）上市，用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），包括由惰性淋巴瘤发展而成的DLBCL以及高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），这些患者已经接受过两种或多种系统治疗。 2023年6月，根据2023 ASCO公布的数据，在一项针对epcoritamab与利妥昔单抗和来那度胺联用的临床试验中，总缓解率(ORR)为97%，完全代谢缓解(CMR)为86%，6个月无进展生存率为93%。此外，在epcoritamab + R-CHOP联用，一线治疗DLBCL的临床试验中，所有可评估反应的患者(100%)均有反应，76%有完全代谢反应；中位反应持续时间、无进展生存期和总生存期均未达到；在9个月时，估计96%的CMR患者仍处于CMR状态。

2、恒瑞/璎黎：林普利塞 作用机制：PI3Kδ抑制剂 药物类型：小分子

林普利塞是靶向PI3Kδ的高选择性小分子抑制剂，是我国自主研发的1类创新药，应用时不易脱靶，有效克服了早期PI3K抑制剂安全性不佳的问题。2022年12月，林普利塞在国内获批上市、用于治疗R/R FL患者。临床前期研究结果显示，林普利塞对多种复发难治性B细胞淋巴瘤，比如弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞、慢性淋巴细胞白血病等，都具有一定的效果。 在2023 AACR公布的数据显示，在既往至少接受过两次全身治疗的复发性和/或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者中开展的临床试验中，84 名 FAS 患者的 ORR 为 79.8%，其中 13 名患者(15.5%) 实现完全缓解，54 名患者 (64.3%) 获得部分缓解。中位 DOR 为 12.3 个月（95% CI，9.3-15.9）。中位PFS 为 13.4 个月（95% CI，11.1–16.7）。12 个月 OS率为 91.4%（95% CI，82.7-95.8），中位 OS 到42 个月仍未达到。最常见（>3%）的≥3级治疗相关不良事件为感染性肺炎（19.0%）、中性粒细胞减少（15.5%）、淋巴细胞计数减少（4.8%）、白细胞计数减少（4.8%）、脂肪酶增加（3.6 %）、血小板计数减少（3.6%）、高甘油三酯血症（3.6%）和间质性肺疾病（3.6%）。

3、Eureka ：ET019003 作用机制：靶向CD19 TCR-T 药物类型：细胞疗法

ET019003是Eureka公司通过将 ET190L1（人抗 CD19 抗体）的 Fab 片段与 γ/δ TCR 恒定链融合并添加 ET190L1-scFv/CD28，生成了新型 CD19 特异性 γ/δ TCR-T 细胞 ET019003 共刺激分子。 根据2023年1月公布的数据显示，在首次人体试验中，8 名复发或难治性 DLBCL 患者接受了治疗。3 名患者 (37.5%) 观察到 1级 CRS；一名 (12.5%) 患者出现 3 级 ICANS。中位随访时间为34 个月（范围 6-38），七名（87.5%）患者获得临床缓解，六名（75%）患者获得完全缓解 (CR)。3年 OS、PFS 和 DOR 分别为 75.0%、62.5%和 71.4%。 说明靶向CD19特异性γ/δ TCR-T细胞ET019003具有良好的安全性，可以在复发或难治性DLBCL甚至原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中诱导快速反应和持久CR，为这些患者提供了一种新颖且有效的治疗选择。

4、吉利德/复星：阿基仑赛 作用机制：靶向CD19 CAR-T 药物类型：细胞疗法

阿基仑赛（Axicabtagene-ciloleucel ，axi-cel）是吉利德/Kite制药开发的靶向CD19的基因修饰自体CAR-T细胞注射液，即从患者的血液中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，给它们装上识别癌细胞表面CD19抗原的“嵌合抗原受体”（CAR），使这些细胞能够靶向在肿瘤细胞表面高表达的CD19抗原。2017年10月，阿基仑赛首次获FDA批准用于接受过两线或以上系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL患者。2021年6月，阿基仑赛注射液在中国获批上市，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，成为国内首个获批的CAR-T疗法。2023年6月，阿基仑赛获NMPA批准用于一线免疫化疗无效或在一线免疫化疗后12个月内复发的成人大B细胞淋巴瘤。 2023年2月，《Blood》报道了axi-cel在治疗难治性LBCL随访63.1个月的疗效和安全性。

结果显示：在101例接受 axi-cel 的患者中，研究者评估的 ORR 为83%（n=84），58% (n=59) 达到CR。在所有接受治疗的患者中，中位 DOR 为11.1个月 。数据截止时31例患者 (31%) 的客观缓解仍在持续，30例患者 (30%) 的 CR 仍在持续。相应的，CR患者的中位持续时间为62.2个月，而PR的中位持续时间为1.9个月。在达到 CR 的患者(n=59) 中，37例 (62.7%) 是在第4周评估时达到CR，22例 (37.3%) 是在第4周评估后达到CR。第4周时达到 CR 患者的中位 DOR 为34.7个月，而第4周后达到 CR 的患者未达到中位DOR。

中位 OS 为25.8个月，5年 OS 率为42.6%。达到 CR 的患者未达到中位OS，5年 OS 率为64.4%。在12个月时发生 (n=57) 和未发生 (n=44) EFS事件的患者中，5年 OS 率分别为5.3%和90.9%；在24个月时发生(n=62) 和未发生 (n=39) EFS事件的患者中，5年 OS 率分别为11.3%和92.3%。数据截止时42%的治疗患者 (42/101) 仍然存活，其中63%的患者达到CR。中位疾病特异性生存期尚未达到，5年疾病特异性生存率为51.0%。

5、诺诚健华/渤健：奥布替尼 作用机制：BTK抑制剂 药品分类：小分子

奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗血液肿瘤及自身免疫性疾病。奥布替尼于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症。2021年底，奥布替尼被纳入国家医保以惠及更多患者。2022年11月22日，奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。2023年4月，奥布替尼在中国获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者。 在一项评估奥布替尼在难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的疗效和安全性的研究中，纳入了 80 名符合条件的中国患者，这些患者每天接受 150mg 奥布替尼单药治疗。

结果显示：独立审查委员会评估总体缓解率为92.5%（74/80）；完全缓解21.3% (17/80)，部分缓解 60.0% (48/80)，部分缓解伴淋巴细胞增多 11.3% (9/80)。中位随访 32.3 个月时，中位无进展生存期尚未实现，而 30 个月无进展生存率和总生存率为 70.9%（95% 置信区间 [CI]，59.5-79.6） ）和 81.3%（95% CI，70.8-88.2）。大多数不良事件均为低级别，其中 86.8% 的 AE 为 1 级或 2 级。近 67% 的患者在近 3 年的随访后仍在接受奥布替尼治疗。

6、纳武利尤单抗+维布妥昔单抗 作用机制：PD1单抗+靶向CD30 ADC 药品分类：抗体

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin ）由Seagen和Millennium（武田制药的子公司）联合研发，2011 年8月获美国FDA 批准上市，靶点为CD30。Brentuximab vedotin 被靶细胞内化后，通过蛋白酶裂解下来的MMAE 可结合微管蛋白并破坏细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。目前，Brentuximab vedotin在 70 多个国家获得了用于复发或难治性霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤的上市许可。 2023年6月，Seagen公布了一项 2 期单臂试验(SGN35-027) C 部分的最新疗效和安全性结果，该试验将维布妥昔单抗与 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab ）、标准化疗药物多柔比星和达卡巴嗪 (AN+AD) 联用，一线治疗早期经典型霍奇金淋巴瘤 (cHL) 患者。

结果显示：治疗结束时 (EOT) 的总体缓解率（ORR）为 98%，完全缓解率（CR）为 93%。该治疗组合耐受性良好，只有不到一半的患者主要发展为低度周围神经病变，且没有出现发热性中性粒细胞减少症。

参考资料

1、各公司官网

2、东吴证券、艾昆纬

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