进化还是革命？靶向联合放疗治疗脑转移再获成效

放疗是中枢神经系统转移的基本治疗方法，而中枢神经系统转移是转移性癌症患者的一种具有挑战性的并发症。有效的中枢神经系统转移治疗可预防神经症状，延长患者生存期。近期，FDA已授予paxalisib (一种PI3K/AKT/mTOR通路的脑渗透抑制剂)联合放疗用于原发肿瘤脑转移患者的快速通道认证。这一新认定是在之前paxalisib单药治疗胶质母细胞瘤快速通道认定之后。随着FDA的快速审批，paxalisib和脑转移放疗的研发将会加快。本文将带大家探索paxalisib获得FDA快速通道认证的原因及临床意义，以及对未来脑转移瘤的治疗展望。

实体瘤脑转移的治疗现状

脑转移是许多肿瘤的常见并发症，但在乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中尤其常见。它是是成人癌症患者中最常见的颅内肿瘤，与显著的发病率和死亡率相关。脑转移瘤通常对治疗高度耐药，生存率一般较低。仅在美国，每年就有超过25万患者被诊断出脑转移。放疗是脑转移瘤的常用治疗手段。尽管有一定疗效，但随着时间的推移，患者通常会产生耐药性，而且重复放疗疗程可能与显著的神经毒性相关。

脑转移瘤的靶向与免疫疗法

使用免疫检查点抑制剂(ICIs)和靶向治疗(TT)的免疫治疗的出现显著改善了癌症的预后，尤其是黑色素瘤、肺癌或乳腺癌患者的预后。虽然最初仅在有颅外肿瘤表现的患者中进行了测试，但最近的试验表明，脑转移(BM)患者也可能从这些药物单独使用或与其他治疗方案(如放疗)联合使用中获益。

免疫治疗的前提是肿瘤可以被识别为外来物而非自身，从而可以被激活的免疫系统靶向。阻断免疫系统调节检查点的抗体可促进导致抑制肿瘤生长或消退的免疫反应。特别是阻断免疫检查点，如细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)或程序性细胞死亡受体1 (PD1)轴，显著改善了预后和总生存期。此外，ici联合治疗(如纳武利尤单抗+伊匹单抗)可在更高比例的患者中产生特定骨髓的完全或部分缓解，特别是在黑色素瘤患者中。在脑转移患者中对ICI联合放疗进行的研究提示，这种方法是一种有价值的选择，与ICI单独治疗相比，可能改善生存。

PI3K通路与脑转移瘤

最近的研究表明，高达70%的脑转移(BCBM)患者发生磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路的激活。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α (PIK3CA)的致癌改变导致PI3K/蛋白激酶B (Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路的增强激活，这一通路已被证明促进各种癌症类型的发生、发展和治疗抵抗，包括her2阳性乳腺癌。抑制这一关键通路是治疗BCBM的一种有吸引力的策略。尽管近年来开发了许多靶向该通路的抑制剂，但美国fda尚未批准PI3K抑制剂用于治疗脑转移瘤。迄今为止研究的PI3K/Akt/ mtor通路抑制剂要么在脑内仅显示出少量摄取，要么主要在原发性脑肿瘤、乳腺癌和其他原发性组织学类型引起的脑转移的背景下进行了疗效测试。

Paxalisib的研发背景

血脑屏障(BBB)对中枢神经系统(CNS)的药物给药带来了额外的挑战，因为脑转移瘤的治疗需要经过优化的化合物来跨越这一生物屏障。一种能够有效穿透血脑屏障并实现脑内代谢稳定的pi3k抑制剂为pik3ca突变型BCBM患者的治疗提供了一种有前景的方法。GDC-0084是一种双重PI3K/mTOR抑制剂，经过专门优化，可穿过血脑屏障，在脑内实现良好的代谢稳定性，外排比低，最近在胶质母细胞瘤和皮肤鳞状细胞癌(cSCC)的临床前模型中显示出显著的肿瘤生长抑制作用。

FDA批准的依据

FDA决定批准FTD是基于一项正在进行的1期临床试验(该试验中原发肿瘤脑转移患者正在接受paxalisib联合放疗，NCT04192981)的期中分析获得的有前景的临床数据。这些临床数据是由神经肿瘤学会(Society for neurooncology, SNO)和美国临床肿瘤学会(American Society for clinical Oncology, ASCO)联合举办的2022年CNS临床试验和脑转移年会(Annual Conference on CNS clinical Trials and Brain Metastases)上由临床试验首席研究者Jonathan Yang博士发布。本试验中所有9例可评估患者(100%)接受paxalisib联合放疗后均缓解。已发表的基准提示，单纯放疗的典型缓解率约为20-40%。

paxalisib联合放疗再获成效

试验方案

一项1期研究(NCT04192981)正在对paxalisib联合全脑放疗(WBRT)进行研究，该研究纳入了约36例实体瘤脑转移患者或携带PI3K通路突变的柔脑膜转移患者。本研究中12例患者的数据已经报道 。

放射治疗(RT)对于中枢神经系统转移患者是一种有效的治疗方法，但对于PI3K通路改变的肿瘤患者，疾病控制较差。研究者假设RT联合paxalisib可以通过下调促生存途径来消除这种作用。用于脑转移、脑脊膜转移或PI3K通路突变的患者并发paxalisib和RT (NCT04192981)的I期试验。A部分包括paxalisib标准的3 + 3剂量递增，每天45mg, 60mg或75mg，持续两周，并伴有RT。主要目的是确定paxalisib联合颅脑放疗时的最大耐受剂量(MTD)。

试验结果

截至2022年1月，A部分的中位随访时间为4.5个月(0.9 ~ 14.9个月)。12例患者均接受paxalisib治疗，全脑放疗30GY分10次。在接受治疗的患者中，10例有原发肿瘤的脑转移，2例有软脑膜转移。大多数接受治疗的患者(33%)的原发恶性肿瘤是乳腺癌，58%的人群有PIK3CA突变。

在开始研究治疗的3个月内，所有可评估的患者均观察到稳健的反应。所有患者均达到完全或部分缓解。45 mg剂量的paxalisib未发生剂量限制性毒性(dlt)，但60 mg剂量的paxalisib发生了2例dlt。60 mg剂量组的dlt表现为3级恶心呕吐1例，4级小肠结肠炎1例。因此，45 mg被设定为paxalisib的推荐2期剂量。

总结与未来展望

脑转移瘤正迅速成为paxalisib临床开发的关键支柱，虽然已经做出了大量努力来优化脑转移患者的多学科治疗方法，但患者的总生存期仍然很差。近年来，基因组研究极大地提高了我们对脑转移患者可操作的分子靶点的理解。PI3K/Akt/ mtor通路已被证明在大多数患者中上调。FDA通过加快这种组合的开发，不仅使大家认识到需要更有效的药物和放射治疗联合治疗，而且还认识到基于肿瘤分子分析的精确放射肿瘤学策略的重要性。GDC-0084可能是pik3ca突变型乳腺癌脑转移患者的一种有前景的治疗策略，值得进一步的临床试验验证。

参考文献

1.Kluger HM, Chiang V, Mahajan A, et al. Long-term survival of patients with melanoma with active brain metastases treated with pembrolizumab on a phase II trial. J Clin Oncol. 2019;37(1):52–60. 

2.Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722–730.

声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。

打赏