孙超/谢雯教授团队：深入挖掘肝硬化患者中衰弱的临床意义和价值：追本溯源，探颐穷理

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第二十四期，孙超/谢雯教授团队分享发表于liver international 的一篇综述，以启迪临床。

摘要

衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念，最初描述一种经过广泛证实的老年综合征，特指对病生理应激变化的易感性增加。对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响，即使肝功能部分恢复到正常水平，衰弱状态也难以完全复常。

衰弱概念提出之后，对肝硬化患者进行衰弱评估的工具也接连涌现。肝脏衰弱指数（LFI，Liver Frailty Index）是一种基于功能表现的衰弱评价指标，已广泛用于门诊病情稳定的肝硬化患者，并较好地预测了疾病进展、死亡和住院情况。然而，用于评估衰弱的这些功能测试受限于患者病情危重或进展迅速。此时，需选择更适合上述情境的衰弱评估的其他替代方法。衰弱与各种肝硬化相关并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。

因此，阐明这些复杂的关联进而探讨新的治疗目标或干预终点至关重要。尽管研究者已经努力尝试平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，对这一综合征的有效纠正仍极具挑战性。一些小样本的临床试验表明，家庭锻炼和个体化营养治疗对肝硬化患者有所裨益，依从性高的患者相应表现出更好的治疗效果。

关键词：衰弱；躯体衰弱；多维衰弱；肝硬化；衰弱指数；肌少症

关键点：

v  衰弱是肝脏病学领域的一个新兴概念。

v  对肝硬化患者而言，衰弱的存在意味着患者处于体质耗费的状态，易受应激事件的不良影响。

v  对肝硬化患者进行衰弱评估的工具接连涌现。

v  衰弱与各种肝硬化相关的并发症/合并症之间的相互关系具有重要临床意义。

v  平衡针对衰弱治疗方案的可行性与可承受性，有效纠正这一临床综合征颇具挑战性。

1.介绍

鉴于肝硬化复杂的发病机制和多重致病因素，有必要针对疾病进展风险分层评估，并根据各种病生理变化和实验室指标预测死亡等不良事件。换句话说，传统的评分系统，如终末期肝病模型（MELD）或Child-Turcotte-Pugh（CTP）分级，难以充分反应多个系统的紊乱，例如肌肉骨骼、内分泌、神经、心血管和免疫系统。虽然老年医学领域中对于衰弱的意义和价值已经有了充分认识，但考虑到缺乏普遍适用的定义以及广泛验证的评估工具，在肝脏病学中衰弱的认知仍有很大差距。

鉴于肝硬化不同阶段中衰弱兼具治疗潜力和预测价值，对这一综合征积极干预纠正，无疑是有益的尝试。此外，衰弱和其他肝硬化相关并发症/合并症之间的相互影响和内在关联需要深入探究阐明，以期针对患者不同方面生理/心理状况的恶化加以更为有效的管理。此外，对衰弱发病机制的穷理尽性也是开发特异性新疗法的必要条件和前提，这同样需要基于基础、临床前和临床研究的数据积累。

本篇综述中，我们全面总结并强调现有文献中肝硬化这一疾病情景下与衰弱相关的概念结构、临床应用/价值和潜在发病机制的研究。并且进一步讨论了可能的干预和治疗方法。

2.衰弱和相关疾病的概念及定义

厘清肝硬化患者衰弱和相关疾病如肌肉减少症（肌少症）的先决条件，是明确它们之间的区别和联系。事实上，肌少症和衰弱这两个概念都处在不断发展完善中，导致彼此之间的关系更为复杂。疾病相关肌少症代表着肌肉组织衰竭或肌肉功能不全，最终导致各种不良结局。作为一种逐渐发展恶化的广泛性骨骼肌障碍，肌少症反映了肌肉力量丢失和身体机能下降。在这方面，肌肉功能评估无疑扮演着重要角色，表现为握力和“坐-立”测试可作为诊断肌少症和衰弱的重要手段。另一方面，衰弱的含义不仅涵盖肌肉状况，还包括疲劳、依赖、残疾、恢复力和心理缺陷等多个方面。考虑到肝硬化作为各种慢性和晚期肝病的终末阶段，心理因素和社会负担加重对衰弱加剧的负面影响不容忽视。

实际上，衰弱作为一种临床综合征，其特征是机体储备能力下降、无力应对和承受应激刺激最终表现出对不良预后结局的高度易感性。值得注意的是，衰弱的概念构建应涵盖多个器官/系统的不同维度，并因此引申出“整体衰弱”或“多维衰弱”的定义。在某些条件下，如饮食摄入障碍、肌肉含量丢失和能量过度消耗可能会导致肝硬化患者出现另一种类型——“躯体衰弱”，其特征是肌肉数量/功能丧失和躯体机能不佳。

随着计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）常规用于体成分异常的评估以及基于机能测试获取的客观指标，既往的研究多集中于躯体衰弱对门诊病情稳定患者的预后价值。实际上，衰弱更确切的含义是对躯体、功能表现和认知因素的综合评估（图1）。最近一个致力于规范衰弱概念结构的工作组提出了一个实用诊断套件，提出相较于单一测量手段，更适宜的标准是综合多种评估指标。综上所述，我们认为，应该因地制宜依据临床实际情况/需求，采用不同衰弱表型作为诊断标准。

图1. 肝硬化患者中衰弱的概念结构及多维评估指标。

3.临床实践中可采用的评估工具

临床实际条件中与躯体衰弱相关的工具

如上所述，鉴于影像学技术的常规应用以及在失代偿时多种因素导致肌肉功能失调（例如，高氨血症诱发肌肉毒性、久坐不动的生活方式和蛋白质分解代谢失衡），大多数采用的工具关注较差的躯体机能表现、肌肉功能丧失以及异常的人体测量学指标。

步速和握力是多种慢性疾病进行躯体机能评估时所参考使用的两个可靠指标。Dunn等使用握力和步速对373例等待肝移植中位MELD评分为14.7的肝硬化患者进行衰弱情况的评估，结果发现通过校正传统风险因子（如MELD评分和CTP分级）、合并肝细胞癌和其他协变量，步速定义的衰弱能预测需要住院治疗的严重并发症，并且步速每降低0.1 m/s，住院时间相应延长22%。但是，住院时间的延长和握力下降之间并无显著关联。此外，他们还报告，0.88 m/s的步速是区分长住院时间患者的最佳截断值。另一项将5米步速 (5MGS) 纳入预测指标的研究开发了一种预测肝硬化住院患者两年死亡率的模型，结果提示基于 5MGS，白蛋白和MELD-Na评分的列线图具有中等的预测能力，C 指数为0.804，进一步的校准曲线和决策曲线也验证了其可靠性和临床实用性。此外，5MGS 与整体衰弱的多个组分（包括社交活动、跌倒、自我报告的健康和日常生活活动）显著相关。优化的5MGS截断值（极慢组：<0.39 m/s ，慢组：0.39至0.82 m/s，和正常组：>0.82 m/s）可能同样适用于其他终末期慢性疾病。

因重要的生理作用和预后价值，体成分已经在众多医学领域中引起广泛的关注。在日常临床实践中，确定人体测量学参数具备无创和简便的优势。最近，Nishikawa等详细阐述了Fried衰弱表型Fried frailty phenotype（FFP）与慢性肝病人群(1/3为肝硬化)中人体测量学指标之间存在的关联，结果表明，最具敏感性适合于衰弱筛查的指标是小腿围，甚至在衰弱前期，也能检测到小腿围下降。

FFP是一种基于体能表现和自我报告的表型工具，纳入非自愿性体重减轻、疲惫、步速、握力和身体活动水平五个方向，得分≥3的受访者可评定为衰弱。早期的研究借鉴老年医学中衰弱的概念，发现FFP所识别的衰弱在肝移植候选者中相对普遍（51/294，17%），即使校正了与肝病严重程度相关的指标，其可靠性和适用性也有保证。此外，简易躯体功能评估量表Short Physical Performance Battery（SPPB）与不良结局之间的关系也得到了部分证实。但是值得注意的一点，由于衰弱和肝性脑病（HE）发作之间存在病理生理机制上的联系，FFP的临床实际使用和价值可能会受到影响。

Tapper等利用包括Morse摔倒风险评分、Braden压疮评分和日常生活活动能力三种工具对住院肝硬化患者进行了简单的衰弱状态评估。通过分析平均MELD评分为17.9的734名患者，发现上述指标与多种严重甚至危及生命的不良结局独立相关，例如短期死亡率、住院时间延长和康复情况。

值得注意的是，Lai等于2017年发表了一项重要的研究，旨在阐明躯体衰弱的诊断标准。通过引入“LFI”这一参数，全面考量肝功能外的病生理特征以期提高针对预后的评估能力。为了平衡临床实用性和统计准确性，LFI通过握力、 “坐-立”计时和平衡能力三个指标计算得出。一个纳入536名中位MELD-Na评分为18的肝硬化患者的前瞻性队列进行分析后，综合考核了七个候选模型的C统计量和AIC值，发现将LFI添加到MELD-Na中能获得更好的预测能力和风险分层。报告中LFI >4.5的患者认定为衰弱，相应评分<3.2认定为强壮。进一步的，LFI的可重复性在另一组纳入166个成年肝硬化患者的队列通过组内相关系数得到了初步验证，意味着LFI作为客观测量躯体机能的模型，切实利于医患之间对于临床决策的探讨。

临床实际条件中与整体衰弱评测相关的工具

Tandon等考虑到实用性和预测能力，提出包括9个条目的临床衰弱评分Clinical Frailty Scale（CFS）可以作为一种快速床旁筛查工具，用来识别需要（非计划）入院的门诊患者。考虑到日常繁重的门诊工作量，CFS因其出色的便捷性，无疑是日常筛查和实践中决策的最优选择。

实际上，仅仅依靠躯体机能/状态的衰弱评估工具在危重症患者（因急性失代偿事件而入院的肝硬化患者）中的实际使用价值有限，也不适合对人群进行大规模筛查，因为这种情况需要训练有素的专业人员，成本高且耗时较长。鉴于此，我们团队引入了一种源自Carolina衰弱指数的自我报告问卷用于诊断整体衰弱，并将其命名为“衰弱指数（FI）”，我们通过纳入分析一个因失代偿事件住院的肝硬化患者队列，证实FI独立于MELD/CTP评分，并且能够预测1年和2年全因死亡率；进一步统计分析表明，跌倒、体重下降和IADL受损对不良结局影响最大。从机制上看，肝硬化患者的跌倒归咎于多种不同的亚临床功能障碍；IADL受损代表躯体机能的恶化；而体重下降则与发病率和死亡率升高密切相关。

考虑到在进行多种躯体机能表现测试时对受试者实际参与的要求，以及时间和精力的付出，因此在进行大规模人群水平的衰弱研究时，基于诊断代码的方案似乎可以作为识别衰弱患者的首选方法。有意思的是，部分报道已经开始尝试利用存储管理的数据来取代单纯的体能测评。Louissaint等在3个前瞻性队列中招募了1,100名肝硬化患者并比较了两种基于主诉的衰弱诊断方案与基于体能评测的方案在区分能力和预测价值方面的差异。他们发现，无论是基于主诉的衰弱指数还是医院衰弱风险评分，都无法充分反映躯体衰弱的特征。相反，在针对上述两种方案校正了失代偿事件和MELD评分后，虽然预测能力较FFP/ADL低，但同样可以预测死亡率和患者报告的结局，值得今后纳入更大的样本量作进一步的验证。

邓优

第一作者

首都医科大学医学博士在读，研究方向为脂肪肝的自然史及诊疗干预，失代偿肝硬化患者的再代偿等，以第一（含共同）作者在Journal of Hepatology、 Liver international等杂志发表SCI论文9篇，并多次在AASLD、EASL、中华肝病学会等国内外学术会议上做口头发言和壁报展示。

孙超

通讯作者

副主任医师，本科毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士，日本兵库医科大学研究员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）第五届全国委员。主持完成国家自然科学基金一项。担任SCI期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology编委，Gene Expression编委，任职Portal Hypertension & Cirrhosis首届学术委员会。2020年在EASL（欧洲肝脏研究学会）年会做口头发言，2021年在AASLD（美国肝病研究协会）年会做壁板展示，2023年在JSH（日本肝脏学会）总会代表CHESS做特邀发言。获得EASL的“Full Bursary”和APDW的“Travel Grant”奖励。以通讯作者在Clinical Nutrition, Liver International, Cell Death & Disease, Hepatology Communications等杂志发表SCI文章60余篇，他引860余次，h指数17，研究成果被ASGE（美国胃肠内镜学会）和EASL发布的临床实践指南引用。目前研究方向为调节性细胞死亡在急慢性肝损伤中的作用机制，体成分异常、营养不良、衰弱、睡眠障碍以及微量元素对肝硬化预后的影响及干预措施。

谢雯

通讯作者

谢雯，主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学附属北京地坛医院、国家传染病医学中心（北京）肝病中心主任，北京医学会肝病学分会候任主任委员，中国防痨协会结核病与肝病专业分会副主任委员，中国毒理学会临床毒理学分会副秘书长等，《肝脏》《临床肝胆病杂志》等多家杂志编委。主要从事失代偿期肝硬化患者的再代偿研究及脂肪性肝病、药物性肝损伤的临床及基础研究。主持及参与国家自然科学基金5项。以第一及通讯（含共同）作者在Journal of Hepatology、Clinical Gastroenterology and Hepatology等杂志发表英文论文20余篇；主编参编专著8本。

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