CAR-T之父最新关注！全球首次多靶点、个性化、内源性T细胞疗法临床结果公布，针对晚期转移性癌症疗效显著

2023年7月5日，宾夕法尼亚大学的    Ugur Uslu   和 CAR-T 之父 Carl June 在 Cancer Immunology Research 期刊上发表了评论文章：   T-cell Therapies Targeting Multiple Cancer Antigens: The Power of Many   ，回顾了T细胞疗法目前面临的挑战，同时积极肯定了多靶点T细胞疗法的研究进展。

T细胞疗法面临的挑战   

T细胞免疫疗法是目前临床试验上最受关注和发展最快的肿瘤治疗方法之一。其中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞和T细胞受体（TCR）T细胞疗法依靠淋巴细胞的转导，可携带一个针对特定肿瘤抗原的受体。  

CAR-T细胞的结构 

然而，在实体肿瘤中，单抗原靶点有其局限性。由于肿瘤的异质性，目标抗原可能并未在所有肿瘤沉积物中表达。此外，肿瘤细胞可以通过下调或丧失目标抗原来逃避免疫识别，而大多数抗原并不仅仅由肿瘤细胞表达，这会导致T细胞疗法对肿瘤外靶标产生毒性风险。 

 因此，开发针对多个抗原靶点的治疗方法，以绕过免疫逃避机制而不增加潜在毒性风险，在临床上具有非常重要的意义。 在血液系统恶性肿瘤的临床试验中，双靶点CAR-T细胞已在可行性、安全性和有效性方面显示出一些积极的结果。而对于实体肿瘤，另一种改造T细胞的疗法，即肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，也颇见成效。 该方法使用从患者肿瘤中分离的同种异体淋巴细胞并进行体外扩增。

TIL疗法能够诱导重要的肿瘤消退，同时也很少观察到其对带有目标抗原的健康组织产生毒性。 然而，也有研究报道，在利用TIL疗法治疗黑色素瘤患者时，出现了严重的靶向肿瘤外毒性。

这表明TIL疗法的最佳靶点应是一类仅在肿瘤细胞中独特表达的抗原，也即   新生抗原。 首次多靶点、个体化、内源性T细胞疗法临床试验结果公布 近日，来自德克萨斯大学的Apostolia Tsimberidou等人报告了一项首次在人体进行的个体化、多靶向、内源性T细胞疗法治疗转移性实体肿瘤患者的临床试验的结果。Ugur Uslu和Carl June认为这项研究以及其他最近发表的临床试验的结果，验证了多靶点T细胞疗法的合理性。

在这项研究中，研究人员开发了一款自体T细胞疗法，该疗法针对一个或多个确定的肿瘤相关抗原，并结合了优化后的淋巴消减化疗方案（利用低剂量IL2或PDL1免疫检查点抑制剂）。将白细胞分离后，病人外周血单个核细胞中的T细胞经过体外初级培养、扩增、暴露于IL21，并在分类后最终输注回患者体内。 在接受治疗的14名患者中，一半的患者接受了针对多个肿瘤抗原的治疗，这种治疗对所有患者来说都是有效且耐受良好的。11例患者在至少持续2个月的观察中病情稳定。其中3名患者显示了至少7个月的长期疾病稳定。 

然而，该方法的局限性是制造周期长（约四个月），对于快速进展的转移性恶性肿瘤患者来说，在接受该疗法之前还需要过渡性治疗。这可能反应了该方案在患者可及性方面的不足，尽管筛选了214名患者，但最终只有14名患者接受了这种T细胞疗法。 尽管如此，针对多个肿瘤抗原以对抗肿瘤异质性和免疫逃避机制的研究将会持续下去，并且将来安全有效的抗原靶点的范围将会进一步扩大。 

随着精确基因组学、蛋白质组学和基于质谱的生物信息学等新兴领域的出现，学者们正在鉴定更多的肿瘤特异性细胞表面分子，以解决肿瘤特异性靶标缺乏的问题。

在这种情况下，新生抗原被认为是特别有前景的靶标。许多学者将会进行进一步的临床试验，以测试不同的多靶点T细胞疗法，并扩大这种方法在不同肿瘤实体中的应用。 

参考文献： [1] Uslu, Ugur, and Carl H. June. "T-cell Therapies Targeting Multiple Cancer Antigens: The Power of Many." Cancer Immunology Research (2023): OF1-OF1.

[2] Tsimberidou, Apostolia M., et al. "Feasibility and Safety of Personalized, Multi-Target, Adoptive Cell Therapy (IMA101): First-In-Human Clinical Trial in Patients with Advanced Metastatic Cancer." Cancer Immunology Research (2023): OF1-OF21.

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